隨著“奪命退燒藥---尼美舒利”的出現、“叫停魚腥草注射液事件”和“不合理使用抗生素致聾”等兒童藥不良反應的頻發，兒童用藥安全已成為我國乃至全球醫藥行業最關注的問題。目前我國兒童藥存在品種少、劑型規格缺乏、兒童和成人用藥不區分、不合理用藥、不良反應發生率高等問題，而兒童藥研發不足為其主要原因[1,2],給我國兒童帶來健康隱患。兒童為特殊用藥人群，處于生長發育階段，生理生化功能與成人差異較大，同一藥物在兒童和成人體內的動態過程（ 吸收、分布、代謝、排泄） 過程也不同[3],故兒童藥藥理毒理作用應根據適用兒童年齡選用不同生長發育階段的實驗動物進行研究，但關于實驗動物適用情況的報道較少。本文通過查閱文獻，就乳鼠在兒童常見疾病研究和藥理毒理學研究中應用情況進行整理和總結，為兒童用藥的研發提供研究方法和技術。
1 乳鼠在兒童常見疾病研究中的應用
手足口病是腸道病毒感染而得的急性傳染病，3歲以下兒童為主，多數以發熱出診為主要特征[4,5].防治手足口病研究中多位學者選用 ICR、KM、BALB / c 不同日齡的乳鼠接種 CoxA16 或 EV71 病毒復制手足口病模型，觀察給藥后乳鼠的體重、死亡率、生命延長率、腦、后肢骨骼肌、腸組織中 EV71 病毒 VP1 蛋白表達等，研究對感染手足口病乳鼠的防御作用及其作用機理[6 -8].袁媛等[9]分別于交配前和受孕時注射免疫 ICR 雌鼠 EV71 VLP 疫苗、CVA16 VLP 疫苗和雙價 VLP 疫苗，使母鼠產生抗體，產下仔鼠第5 天乳鼠接種 EV71 和 CVA16 病毒，觀察單價和雙價疫苗對 5 日齡手足口病模型乳鼠的免疫保護作用，發現 EV71 VLP 疫苗、CVA16 VLP 疫苗和雙價 VLP 疫苗均能通過母鼠傳代于仔鼠降低乳鼠的死亡率，改善體重下降趨勢。
早產兒視網膜病變是早產兒和低出生體重兒的常見疾病，也是兒童致盲的主要原因之一[10],氧誘導視網膜病變（ oxygen-induced retinopathy,OIR）動物模型是研究早產兒視網膜病變的常用手段，由于乳鼠的視網膜血管尚未發育完全，故為研究早產兒視網膜病變的良好動物[11],C57BL /6J、SD 乳鼠常用于 OIR 的研究。文獻報道[12 -15],7 日齡 C57BL /6J乳鼠置高氧（ 75% ±2%） 條件下飼養 5 d,正常氧氣條件下飼養 5 d,能成功復制 OIR 動物模型，研究發現缺氧條件能促進 OIR 乳鼠視網膜組織血管新生，降低抗氧化能力，缺氧條件下巨噬細胞具有促進新生血管形成作用。白內障是兒童致盲的主要原因，多位學者選用 12 日齡 Wistar 或 SD 乳鼠頸背部皮下注射亞硒酸鈉溶液復制硒性白內障模型[16,17],考察藥物對硒性白內障的防治作用。胎兒酒精綜合征是因孕期飲酒過量導致的新生兒發育異常綜合征，唐永萍等[18]研究發現 5 日齡 C57BL /6J 頸部皮下注射 2 次 20%酒精，兩次給藥間隔 2 h,給藥第 2天導致新生小鼠視網膜神經節細胞層神經元明顯丟失。
新生兒缺血缺氧性腦損傷是新生兒窒息引起死亡或智力障礙的原因之一，研究報道[19,20],不同日齡乳鼠麻醉手術結扎單側頸總動脈，恢復后置低氧（ 氧/氮為 8/92） 環境下飼養，可成功復制新生兒缺氧缺血性腦病模型，模型乳鼠學習記憶能力、平衡能力降低，出現腦水腫癥狀。
腸易激綜合征是胃腸功能紊亂的慢性功能性疾病，而內臟高敏性是 IBS 的主要發病原因。旺建偉[21],梁萬年[22]等通過自幼年期刺激動物（ 8 日齡Wistar 乳鼠、14 日齡 SD 乳鼠） 腸道，增加成年后的內臟敏感性，成功復制 IBS 大鼠模型。
人類輪狀病毒（ HRV） 和產腸毒素大腸桿菌是 2歲以下嬰幼兒發生腹瀉的最主要病因，姜曉等選用5 日齡 NIH 乳鼠灌胃 HRV 病毒成功造模后，連續給藥 5 d 七味白術散發現該藥物能清除感染乳鼠腸道內 HRV,明顯改善乳鼠小腸粘膜上皮細胞病變[23];趙姝靜等[24]在抗大腸桿菌腸毒素卵黃抗體的研究中每只 3 日齡 KM 乳鼠灌胃給予 100 μL 致病菌和抗體混合物，驗證了抗體對耐熱腸毒素的中和作用。
2 乳鼠在藥理學研究中的應用
胡金芳等將7 日齡 C57BL /6J 乳鼠置 75% ± 2%用高氧箱內飼養 5 d,正?？諝庵酗曫B 5 d 復制 OIR動物模型，治療后發現渴絡欣膠囊通過 HIF1-VEGF信號途徑抑制 VEGF 分泌，抑制新生血管生成，改善無灌注區的形成[25].張艷莎等[26]發現來源于人脂肪間充質干細胞的條件培養基可以改善缺氧缺血腦損傷 7 日齡 SD 乳鼠移植神經干細胞的存活，減少其凋亡，降低活化的 caspase-3 表達，為治療新生兒缺氧缺血腦損傷提供有效方法。新生兒缺氧性腦病是新生兒腦損傷中常見疾病，張艷等[27]用珍寶丸干預7 日齡 Wistar 乳鼠7 d 后置缺氧（ 氧/氮為8/92） 箱內 1 或 4 h 復制缺氧性腦損傷模型觀察腦組織，發現珍寶丸能明顯改善治療組腦組織結構，其作用機理可能與降低缺氧性腦損傷乳鼠腦組織中p53 蛋白的表達有關。徐濤等[28]首先結扎 7 日齡SD 乳鼠頸總動脈，恢復 2h 后置低氧 （ 氧 / 氮為 8 /92） 環境下 2. 5 h 復制新生兒缺氧缺血性腦病模型，用電針治療能促進 GFR 生兒的表達，具有較好的腦保護作用。
3 乳鼠在毒理學研究中的應用
草澤彧等[29]選用 5 日齡 ICR 乳鼠單次 ip 0. 1mL（ 生藥 26 g / kg） 或 0. 1 mL / 次連續 ip 給藥 13 d 考察兒童藥熱毒寧注射液的單次和多次給藥毒性，未見異常不良反應，可知該藥物在臨床生藥劑量 2. 23g / kg 下安全。陳祥鵬等[30]將 CVA16 病毒從 1 ×106按 10 倍稀釋至1 ×102CCID50/ mL 接種于 2 日齡 ICR 乳鼠腦腔感染，觀察 21 d 內乳鼠的死亡情況，根據 Reed-Muench 法計算得 CVA16 病毒感染 ICR 乳鼠的 LD50為 6. 5CCID50,為手足口病模型制備提供接種病毒劑量依據。徐培渝等[31]連續觀察 30 d 離乳 SD 大鼠體重、攝食量、肝、腎、脾、睪丸、卵巢等主要臟器，確定雙性別 SD 大鼠的正常值范圍，為藥物毒理學研究提供正常參考值。
4 乳鼠在藥理毒理學研究中存在的問題及展望
實驗動物是指經人工飼育，對其攜帶微生物實行控制，遺傳背景明確或者來源清楚，用于科學研究、教學、生產、檢定以及其它科學實驗的動物，是醫學生物學研究的重要手段，常用實驗動物包括嚙齒類、非嚙齒類、靈長類等，其中小鼠和大鼠為最常用的嚙齒類實驗動物。
兒童是特殊的用藥人群，因其特殊的生長發育情況，藥物在兒童體內的動態過程不同于成人，故兒童藥研究應根據兒童常見疾病特點選擇適宜的實驗動物開展實驗研究。經文獻檢索可知，目前關于幼齡實驗動物生長發育成熟情況報道較少，乳鼠的生物學特征尚不清楚，尤其是解剖學和生理學特點不明確，因此在兒童藥藥理毒理學研究中如何有效結合用藥兒童年齡、兒童疾病特征和乳鼠年齡、疾病在乳鼠的敏感性、動物模型穩定性，盡可能減少人類與實驗動物種屬間差異是促進兒童藥研發成功的有效措施。
參考文獻：
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