ATP存在于所有細胞，組織損傷、腫瘤、炎癥以及神經損傷都可誘導ATP釋放，通過胞吐作用或細胞溶解 釋 放ATP,具 有 廣 泛 的 生 物 學 效 應[1-3].ATP作為重要的細胞外調節分子，主要通過與P2受體結合后發揮信號轉導作用。

P2受體可以分為P2Y受體和P2X受體兩類，P2Y受體是7次跨膜的G蛋白偶聯受體，P2X受體是ATP-門控的陽離子通道，具有非選擇性，對Ca2+有很強的通透性，同時對Na+、K+也具有一定的通透性[1-2].P2X7受體是P2X受體眾多亞型中的1種，在多種組織中廣泛表達，在細胞中有多種生理作用[1].骨細胞表達的P2X7受體與骨細胞信號轉導機制有關，參與骨形成與吸收，具有重要意義。

1 P2X7受體及其在骨細胞中的表達

1.1 P2X7受體概述

P2X7受體蛋白是含約595個氨基酸殘基的多肽，與P2X受體家族的其他成員結構相似，其有1個大的胞外環連接著2個跨膜區，該環由半胱氨酸、賴氨酸、甘氨酸殘基和許多N-糖基化位點組成，共同構成了ATP結合位點。

P2X7受體的C端比P2X受體家族的其他成員長約120個氨基酸殘基，這個長C端（約240個氨基酸殘基）用于調節P2X7受體功能，缺失C端的變異體不能促進細胞膜成孔，第551~581位氨基酸缺失則不能在細胞膜上表達[2].與其他P2X受體相比，激活P2X受體 需 要 更 高 濃 度 的ATP,苯 甲 酰 苯 甲 酸ATP（BzATP）是其最強的激動劑。

P2X7受體在不同條件下被激活后的功能也有所不同：通常情況下它在被ATP激活后，可形成非選擇性陽離子通道，對Ca2+、Na+、K+等陽離子均可通透；但在ATP持續刺激下或在胞外二價陽離子濃度較低的環境中，P2X7受體可促進質膜形成非選擇性膜孔，除對以上各陽離子通透外還對相對分子質量較大的有機陽離子通透[1].

1.2骨細胞中P2X7受體表達

1.2.1成 骨 細 胞P2X7受 體 的 表 達Gartland等[3]發 現 人 的 成 骨 細 胞 亞 群 可 表 達P2X7受 體。Nakamura等[4]證明在人成骨樣細胞株（MG-63）中有P2X7轉錄物表達。2003年，小鼠顱骨細胞被發現可表達P2X7受體轉錄物[5].此后，免疫印跡法分析證明小鼠顱骨成骨細胞和人骨源性干細胞亞群（MC3T3-E1成樣骨細胞）表達P2X7受體蛋白[6].Alqallaf等[7]隨后也證明了人類成骨樣細胞表達P2X7受體。

1.2.2破骨細胞P2X7受體表達RT-PCR證明來源于人骨髓單核細胞的破骨細胞有P2X7轉錄物表達[8].免疫細胞化學方法證明兔和大鼠破骨細胞上有P2X7受體表達[9].Gartland等[10]在體外研究和體內研究都證明了人破骨細胞可表達P2X7受體。

2 P2X7受體信號轉導通路在骨代謝中的作用

2.1 P2X1受體在骨細胞中介導的信號轉導

成骨細胞與破骨細胞間的信號對于骨內環境穩態至關重要。J\ue54frgensen等[8]證明了P2X7受體的激活是鈣信號在成骨細胞和破骨細胞間轉導的新機制，P2X7受體激活后可通過旁分泌或自分泌核苷類物質來改變骨微環境內的鈣信號，這是成骨細胞調節破骨細胞功能的重要途徑。

BzATP可使細胞質內鈣離子一過性增多，從而引起PKC向破骨細胞基底外側膜遷移，去 除 細 胞 外 鈣 離 子 后PKC遷 移 將 消 失。而P2X7-/-小鼠（基因敲除小鼠）模型中，BzATP不能激活骨髓破骨細胞的PKC遷移，這說明P2X7受體具有特異性，即激活P2X7受體可誘導破骨細胞內Ca2+依賴的PKC遷移至基底外側膜[11].P2X7受體在破骨細胞內的活化還與NF-κB因子相偶聯，因此在炎癥或機械刺激情況下釋放的核苷類似物可通過NF-κB來調節破骨細胞的成熟與活性以及成骨細胞的功能[12-13].P2X7受體還與T細胞激活的核因子（NFAT）有 關，參 與 了 細 胞 增 殖 和 生 長[14].P2X7受 體 相 關 的 其 他 通 路 還 包 括PI3K-Akt-mTOR途徑，以及rho-相關蛋白酶（ROCK）[14],提示P2X7受體對破骨細胞的凋亡和細胞的動力調節均有作用。

2.2 ATP通過P2X7受體對骨代謝的影響

正常生理條件下，ATP在細胞內以較高的濃度存在，但在細胞外濃度非常低。

ATP從細胞內被釋放后迅速被核苷酸酶分解，并可激活多種P2受體。低濃度ATP可抑制炎癥和免疫偏差（deviation），而高濃度ATP與組織應激和損傷有關[15].ATP在感染、炎癥以及腫瘤形成時大量被釋放[16].在骨組織，ATP在出現骨裂或骨折時，組織或細胞損傷時胞外也會大量積聚[15].因此，由于骨組織和免疫系統P2X7受體的激活需要高濃度ATP,而在炎癥和組織損傷時ATP被大量釋放，因此很有可能在這些情況下ATP釋放后的作用是由P2X7受體來完成的。此外，Panupinthu等[17]證明機械刺激可導致ATP釋放，ATP作用于成骨細胞P2X7受體，產生前列腺素及溶血磷脂酸（LPA），這些脂質調節分子通過自分泌或旁分泌的方式提高骨生成。

2.3 P2X7受體對成骨細胞的影響

Gabel[18]發現，用不同濃度的P2X7受體拮抗劑培養的成骨細胞，骨礦化作用均可增加，說明P2X7受體可抑制成骨細胞的骨礦化作用。而P2X7受體激活后觸發ATP的釋放，為骨礦化作用提供了磷酸鹽[19].成骨細胞上的P2X7受體還可能與細胞因子的合成與釋放有關[21.此外，成骨細胞上P2X7受體的激活還可引 起ATP介導 的 細 胞 凋 亡[3].而Panupinthu等[17]發現，BzATP介導的小鼠顱骨細胞膜泡狀突起可在去除激動劑后被逆轉，說明P2X7受體介導的不是急性細胞凋亡。

2.4 P2X7受 體 對 破 骨 細 胞 的 影 響

Penolazzi等[21]的研究發現特殊的P2X7受體的阻斷劑可誘導人破骨 樣 細 胞 凋 亡，用 氧 化ATP（oxATP）阻 斷P2X7受體或用P2X7受體拮抗劑的單克隆抗體都可顯著抑制破骨細胞前體形成多核破骨細胞[10].這表明P2X7受體對調節破骨細胞的形成和凋亡都有重要作用。此外，缺乏功能性P2X7受體的RAW 264.7細胞也未能形成多核破骨細胞[22].對P2X7-/-小鼠模型的研究發現了P2X7受體在破骨細胞成熟上的作用表現不同，P2X7-/-小鼠骨髓中仍然出現了多核破骨細胞，說明在破骨細胞前體融合時P2X7受體并不是必需的[5].P2X7-/-小鼠上還發現了小梁骨體積的減少和骨小梁表面破骨細胞的增加，這個發現提示P2X7受體參與介導了骨吸收[5].在體外實驗中，也發現了P2X7受體拮抗劑導致骨吸收減少并增加了破骨細胞凋亡[10].

2.5 P2X7受體對成骨及骨密度的影響

P2X7受體對維持和調節成骨量發揮了至關重要的作用。研究發現，P2X7+/+小鼠（野生型小鼠）成骨量與皮質骨含量均高于P2X7-/-小鼠（基因敲除小鼠），此外P2X7-/-小鼠骨的縱向生長并未改變。

P2X7-/-小鼠骨形成率低于正常小鼠，且脛骨干切面的骨膜表面距離短于正常小鼠。P2X7-/-小鼠還出現了骨膜骨形 成 不 足 和 小 梁 骨 過 度 吸 收 的 獨 特 表 現[5].Gartland等[23]報道了P2X7受體基因失去c.946A（Arg307Gln）單核苷酸多態性與失去其他單核苷酸多態性的P2X7受體相比，具有更低的骨礦化密度。Syberg等[24]發現P2X71P451突變的小鼠與C57BL/6（B6）小鼠和DBA/2J小鼠相比有更強壯的股骨以及更高的骨礦物質密度。

2.6 P2X7受體對骨丟失的影響

P2X7受體與骨重建和吸收有很重要的關系，因而P2X7受體的功能可以影響到骨質疏松所致骨折的發病率。Ohlen-dorff等[25]研究發現，絕經10年后的女性骨折風險以 及 激 素 替 代 治 療 的 效 果 同P2X7受 體 的Glu496Ala和Lle568Asn單核苷酸片段有關。體外研究發現Glu496Ala片段嚴重影響破骨細胞凋亡，這大大增加了骨折風險。對因骨質疏松癥而骨折的患者的研究發現，P2X7受體功能的基因變異與骨礦物質密度（BMD）以及骨質疏松癥的風險相關[26].J\ue54frgensen等[27]報道了不同變種P2X7受體間有相關性，即P2X7受體的功能越低，骨丟失率越高，脊椎骨折的發病率也越高。Kvist等[28]認為，P2X7受體是自然免疫應答激活的關鍵分子，在骨更新過程中起重要調節作用，因而ATP介導的嘌呤信號可能是炎癥介導骨丟失的關鍵。

3 小結及展望

在炎性反應及機械刺激時，釋放 到細胞 外的ATP作用于P2X7受體可促進成骨細胞形成并同時誘導破骨細胞凋亡，從而增強骨形成而抑制骨吸收，因此P2X7受體在今后可作為藥物治療的新靶點。

絕經后女性的骨質疏松癥發病率明顯增高，P2X7受體多變異體可以預判女性患骨質疏松癥的風險，并且可評估雌激素替代的療效。然而，絕經后女性的雌激素水平明顯降低，雌激素對P2X7受體的影響也將成為今后研究的方向。