在放射物理方面,重離子的倒轉劑量分布的特性與光子線的深度劑量呈指數型衰減分布不同,重離子可以直接在腫瘤體積形成高劑量區,腫瘤體積前面的正常組織僅有少量劑量,腫瘤后面的正常組織幾乎不受到輻射。在放射生物方面,常規光子線(X、C射線)的分次照射、放射增敏劑和保護劑的研究等至今沒有獲得重大進展,目前主要寄希望于高LET射線的治療,LET越高,生物學效應就越強。重離子屬高LET,光子屬低LET.因此,鑒于重離子在放射物理和放射生物兩方面都具有明顯的優勢,它的應用必將使放射腫瘤學跨入一個新世紀。
一、醫用射線的分類
醫用射線可分為非帶電粒子和帶電粒子,或者分為常規射線和重粒子射線兩種類型(表1)。所謂重粒子就是質量比電子重的粒子,它們是一些基本核粒子。醫用重粒子包括了非帶電的中子(Neutron),以及帶電的質子(proton)、負P介子(pion)和重離子(heavyions)等。
廣義上講,重離子是指原子序數大于2的所有失去了全部或部分電子的原子(正離子),或有過剩電子的原子(負離子),一般都指正離子。重離子束就是加速重離子,使其處于高能狀態產生出的射線(例如氖及碳離子束)。由于重離子質量大(碳離子的質量大約是電子的2萬倍),所以需要大型加速器才能使其處于高能狀態。
光子、電子、氦離子及質子都是稀疏電離,屬于低LET放射線的特征。相反,中子、重離子和負P介子是密集電離,屬于高LET射線。由于氦離子及質子都具有Bragg峰效應,因此在臨床上也常常歸入高LET射線范疇。
二、重離子研究
重離子研究起源于美國的勞倫斯伯克利實驗室(Lawrence Berkeley Laboratory,LBL),LBL于1975年利用其高能同步重離子加速器BEVALAC開始進行重離子束放射治療臨床試驗,截止1992年6月已收治各種難治癌癥患者2487,其中用4He離子束治療的有2054例,用12C、20Ne等重離子束治療的約有433例。雖然當時的治療設備較簡陋,但也取得了較高的治愈率,明顯優于常規放療。此加速器是美國能源部(DOE)為核物理項目研究建造的,1992年因設備老化和DOE停止資助而關閉,但LBL仍在繼續對接受過重離子束治療的腫瘤患者晚期效應和臨床評價等進行跟蹤研究。近些年來,由于受日本和德國重離子臨床療效的鼓舞,美國開始研究利用激光加速重離子的新型加速器,這將會使目前重離子加速器的體積極大地縮小。
日本政府于1984年開始了第1個“癌癥控制10年戰略”,作為該戰略的重要組成部分,1993年在國立放射醫學綜合研究所(NIRS)建成了世界上首臺重離子醫用加速器(HIMAC),專門用于重離子束治癌及放射醫學研究。HIMAC治療裝置主要包括束流配送和輻照系統、病人定位系統和治療方案系統,其離子束種類是4He~40Ar,采用擺動磁鐵橫向擴展束流并配合多葉準直器的方式來實現適形治療。1994年6月21日第一批病人在HIMAC接受了碳離子束治療,到2004年2月已治療腫瘤患者1796例,其中包括頭頸部腫瘤、腦瘤、肺癌、肝癌、前列腺癌、宮頸癌、食管癌和軟組織肉瘤等。對于頭頸部腫瘤,取得了3年局部腫瘤控制率大于61%的臨床結果;對于顱底瘤,3年局部控制率大于92%;對于肺及肝癌,3年局部控制率大于72%;對于前列腺癌,3年局部控制率為100%.就總體治療而言,在沒有明顯并發癥的前提下,都取得了良好的療效,三年局部控制率大于67%.由于碳離子束治癌臨床試驗取得了極大成功,日本政府已于2003年11月評價和確定了重離子束為先進的腫瘤治療手段之一,正式啟動第2個“癌癥控制10年戰略”,計劃在全日本興建50個重離子束治療中心,使日本國民受益于重離子束治療。目前,NIRS已開始設計緊湊型加速器及治療設備,用于將來的重離子治療中心。同時,日本于1996年在兵庫(Hyogo)開始興建另一個專門用于治療腫瘤的帶電粒子治癌裝置(PATRO),提供230MeV的質子、230MeVPu氦離子、320MeVPu的碳離子,裝置已于2000年建成,中心設有50個床位。2002年該裝置利用碳離子束治療患者30例。
在歐洲,重離子束治癌裝置HITAG于1996年在德國重離子研究中心(GSI)建成。GSI借鑒了美國LBL的20Ne離子束及日本NIRS的12C離子束的治療特點和治療經驗,開發和應用了先進的磁柵掃描技術和正電子發射斷層術(PET)兩大技術手段,達到了重離子束調強放射治療和束流實時在線監控。同時GSI利用他們在20多年的放射生物學研究中積累的豐富數據,開發了基于生物學效應的重離子束治療計劃系統。1997年12月13日GSI用高能碳離子束治療了兩例顱底瘤患者,3個月后腫瘤完全消退。到2004年3月,GSI共收治頭頸部腫瘤患者205例,總體療效非常顯著。在2002年,由于GSI在顱底脊索瘤和軟骨肉瘤這兩種腫瘤各50例臨床試驗的兩年局部控制率達到了100%,德國政府頒發的對這兩種腫瘤重離子臨床治療的許可證。到2004年,GSI重離子束對顱底瘤治療顯示的臨床結果為,4年局部控制率大于67%和4年總存活率大于76%,且沒有發現明顯的治療晚期毒副作用,治療效果令人鼓舞。2005年啟動針對高危前列腺癌治療的臨床試驗。到目前為止,GSI在易于固定的頭頸部腫瘤的治療取得了巨大的成功,下一步計劃開展易受呼吸運動影響的胸腹部腫瘤的臨床試驗?,F在GSI聯合德國癌癥研究中心(DKFZ)得到德國政府的批準,投資11417億馬克,在德國海得堡建造一臺專用于治癌的離子束加速器,2002年5月動工,2006年建成使用。
意大利于1996年聯合瑞士的西歐核子中心(CERN)、奧地利以及捷克等國家啟動了一項用于治癌的最優化同步加速器的研究(PIMMS)。2002年底意大利政府批準在米蘭南部的Pave建立國家強子(hardrons)治療中心,其中離子束治癌是一個很重要的組成部分。該中心主要致力于碳離子束治療的研究,計劃建造4個治療室、3個水平治療室和1個垂直治療室,預計2007年開始接受患者治療。奧地利Med-AUSTRON重離子束治癌項目借助PIMMS研究也已完成前期設計,處于籌備資金立項階段。法國里昂的ClaudeBernard大學也在PIMMS的基礎上完成了在法國實現重離子束治癌的方案(ETOILE),各項準備工作就緒,待政府批準立項。瑞典首都斯德哥爾摩著名的卡洛林斯卡(Karolinska)醫院也利用PIMMS研究方案,提出了他們自己的重離子束治癌計劃。
包括德國海德堡重離子束治癌在內的上述5個歐洲重離子束治癌項目,將歐洲放射治療學會(ESTRO)與歐洲癌癥研究機構(EORTC)、CERN以及GSI形成歐洲輕離子治療網,將極大地促進歐洲重離子束治癌研究的快速發展。
三、重離子的物理和生物學優勢
在各種重離子射線中,碳離子比較適合臨床治療,目前都采用12C進行治療和研究。因此,筆者以12C為例加以闡述。
重離子不僅可以徹底殺滅腫瘤細胞并避免正常組織的損傷,而且對常規放射抗拒的腫瘤也能取得良好的療效,這主要歸功于以下物理學和生物學特性。
精確的劑量分布:常規放療的最主要缺陷就是腫瘤周圍的正常組織也會受到高劑量的照射,正常組織的放射損傷可以產生出嚴重的并發癥,為了降低并發癥就要降低放射劑量,也就造成了腫瘤劑量的不足和限制了治療療效的提高。這是因為常規放療的光子線在人體內逐漸喪失能量,以指數衰減型劑量分布穿過人體,很難避免周圍正常組織不受到照射。
與此相反,碳離子和其他重帶電粒子一樣,具有倒轉劑量分布(inverseddoseprofile)的特性。重離子在貫穿靶物質時主要是通過與靶原子核外電子的碰撞損失能量,隨著離子能量的降低,這種碰撞的幾率增大。在離子進入人體的大部分射程里,巨大的初始能量使離子穿過組織速度很快,因而損失的能量較小,形成一個相對低劑量的坪區;在射程的末端,隨著能量的損失,離子運動速度減慢,與靶電子碰撞的幾率增大,最終在射程末端形成一個陡峭的高劑量(能量損失)峰,即Bragg峰,其后劑量迅速跌落。Bragg峰位的深度可以通過改變入射離子的初始能量來調節,治療時把展寬的Bragg峰精確地調整在腫瘤靶區,使周圍正常組織只受到很少劑量的照射。
利用重離子的帶電性,可以采用柵網掃描技術引導束流對腫瘤實行精確斷層掃描的“適形治療”.此外,重離子的散射比質子和光子小,對精確的劑量分布也非常有利。理想的生物效應:在重離子的整個射程中,LET值有很大的變化,開始時LET值較低,在射程末端重離子運動減緩,LET值突然增高。因此,高生物效應局限在Bragg峰區,射程的其他部分生物效應則較低。重離子治療可將腫瘤置于高劑量、高生物學效應的Bragg峰內,靶區前面正常組織處在低劑量和低LET的范圍內,受到的損傷極小,靶區后面正常組織被照射的劑量很低。
DNA是放射作用于細胞的最重要的靶。重離子主要產生的直接損傷,使DNA的雙鏈同時受到損傷,產生不可修復的致死性損傷,可以徹底殺死癌細胞。而以X射線為代表的低LET射線在多數情況下只導致DNA單鏈斷裂的亞致死性損傷,可進行自然修復,不能完全殺死癌細胞。低LET對氧含量依賴性大,不能殺死乏氧的腫瘤細胞。其原因是低LET射線對DNA產生作用時,并不是對靶產生直接損害作用,而是與細胞內的水等反應,產生的游離原子或分子對DNA產生間接的損傷,但在氧不充分的環境下,不能大量產生和/固定0對靶分子DNA的損害。然而,重離子射線不存在此種問題,由于它是直接對DNA產生作用,幾乎不受氧濃度的影響,可以有效地殺死乏氧腫瘤細胞。
此外,不同周期時相的細胞對低LET射線的放射敏感性差異很大,G0期細胞幾乎是完全抗拒放射的。重離子受細胞周期的影響較小,可以徹底殺滅各個周期的細胞,減少了復發和轉移的幾率。從以上生物學的特征來看,常規放射治療主要是通過增加分次照射的次數來減小副作用和增強療效,而重離子不受此影響。重離子射線照射時,分次次數減少,對正常組織的損傷并沒有產生大的變化,但對癌細胞的殺傷作用卻提高了。根據重離子的生物學特性,有人提出一次照射理論,即用1次Pd照射完成全部放射治療計劃,而常規放射治療平均約35dP7周才能完成。日本的臨床研究初步顯示這一理論在臨床治療中是可行的。
12C離子的Bragg峰快速跌落即將結束時,有一個很低劑量的尾區,這是由核反應中產生出的10C和11C等形成。11C可以發射出正電子束,通過正電子掃描儀(positronemissiontomography,PET)可以監測到離子束在病人體內的路徑。利用這個特性可以在線監控人體內重離子的照射部位,精確地把離子束控制在靶區,也是其他射線所沒有的特性。
臨床研究現狀:世界上正在開展重離子臨床治療的中心有2個在日本,1個在德國,都采用碳離子治療。德國已完成治療了2000多病例,募集病人逐年增加。
在臨床治療方面,德國和日本有以下差異:德國主要治療頭頸部和中樞神經系統的腫瘤,日本則治療全身各部位的腫瘤;德國采用磁柵掃描技術的主動(active)適形,日本采用物理補償+MLC的被動(passive)適形(因磁柵掃描技術更精確,2002年日本也改為主動適形);德國大部分病人用光子+碳離子混合照射,碳離子用于后期局部加量,碳離子劑量為18GyE(Gy等效劑量);日本則全程用碳離子照射,總劑量為50~70GyE.
(1)頭頸部腫瘤:重離子臨床試驗研究都是從易于固定的顱底腫瘤開始,顱底腫瘤又緊鄰放射敏感的危及器官(OAR)眼、腦干、視神經等,有許多是常規放射抗拒的腺癌、腺樣囊性癌、脊索瘤和惡性黑色瘤等,其他治療方法的效果也很差。因此,預期重離子精確的劑量分布和高RBE能取得更好的臨床療效和保護好鄰近的重要器官。臨床研究中,用12C離子治療了87例顱底脊索瘤(54)、低度惡性軟骨瘤(33)和進展的局晚期腺樣囊性癌(21),3年局控率分別達到81%、100%和62%.12C離子對正常組織損傷小,安全性高,急性放射反應都在3級(CTC分級)以下(1115%),晚期放射反應2級(CTC分級)以下,沒有觀察到大于3級的放射損傷。
日本NIRS用12C離子治療了184例失去手術機會的局部晚期頭頸腫瘤,主要是放射抗拒的惡性黑色素瘤、腺樣囊性癌、腺癌和鱗癌。2年局控率69%~80%,3年生存率47%~41%.惡性黑色素瘤、腺樣囊性癌、腺癌治療效果比鱗癌好。
(2)肺癌:日本1994-2002年在臨床研究中治療了179例不能手術的非小細胞肺癌,2年局控率62%~100%,3年生存率65%~88%.其結果優于常規放療,幾乎與手術治療相同。值得注意的是放療總劑量和療效不變,但分次數和時間大幅度減少,由開始時的18次P6周改為9次P3周。2000年開始采用4次P1周治療方案,1周內給很高的劑量,并沒有發現不可耐受的副作用。雖然此方案的治療尚未完全結束,但中期總結已顯示出非常理想的治療效果。目前治療肺癌采用4次Pd的治療方案。
(3)肝癌:日本肝癌臨床研究111例,開始治療方案是15次P5周,以后把治療時間縮短為3、2和1周,治療效果也相當好。2年局控率為79%和85%,3年存活率50%和45%.正在進行的26例?期臨床研究用4次P1周方案。目前試驗中的是8次P2d的方案。
(4)前列腺癌:日本170例前列腺癌采用20次P5周的方案,2年局控率100%,3年生存率94%~97%,至今沒有局部復發病例。
惡性骨和軟組織腫瘤:骨和軟組織腫瘤是放射敏感性最低的惡性腫瘤,日本111例不可切除的骨和軟組織腫瘤用16次P4周方案。其中臨床研究的64例2年局控率77%,3年生存率49%.期臨床研究47例,2年局控率達90%,3年生存率預期會更高。
德日兩國的碳離子臨床試驗中,放射并發癥的發生率遠遠低于X線。少數嚴重的放射并發癥都發生在臨床試驗的初始摸索階段,自從用劑量體積直方圖(dosevolumehistogram)對受影響器官做了嚴格限定后,嚴重的放射并發癥的發生率很低。
雖然碳離子治療仍在探索中,但臨床試驗的初步結果已顯示出它的療效,尤其在治療深部、鄰近重要器官和常規放射抗拒的腫瘤方面出色療效已超出了預期。同時,它有望把常規放療平均35次P7周的總治療時間縮短為1次Pd內。
毫無疑問,碳離子束精確的照射方式和可以殺滅各種腫瘤組織的特性,標志著放射腫瘤學將跨入一個新紀元,必將對現有的腫瘤治療格局產生巨大的影響。
四、我國重離子醫學研究現狀
1988年我國在中國科學院(蘭州)近代物理研究所建成一臺大型分離扇重離子加速器(HIRFL),能提供的碳離子單核能達100MeV/u,在軟組織中射程為2155cm,流強可達1010PPS以上。1993年開始放射物理學、劑量學和生物學等醫學應用研究的前期工作,進行了分子生物、細胞生物學和動物試驗的研究,為臨床試驗積累了大量參考數據。
2002年國家投入數億元擴建蘭州重離子加速器能量儲存環(CSR),建成后碳離子能量提高到300MeV/u以上,可以滿足治療人體各個部位腫瘤的需要。目前已建成了臨床治療專用的碳離子治療室,正在完善輔助設備。
我國重離子加速器進行臨床治療急需解決的主要問題是如何保證束流的穩定性。由于設備龐大、環節多,因此按期為臨床治療提供穩定的碳離子射線仍是一項復雜而艱巨的任務。其次是完善臨床治療的配套設備,如準直器、掃描光柵、劑量監測和治療計劃系統。但我們相信,依托我國的病源優勢,我國重離子治療終究能在世界上占有一席之地。