肢體延長技術至今已有 100 多年的歷史，在Ilizarov理論與技術出現以前基本上遵循著組織彈性延展的生物學理念。隨著人們對肢體延長術認識的加深，20 世紀 50 年代 Ilizarov 提出的張力 - 應力法則（ LTS） 使這一技術發生了劃時代的飛躍，其理念也逐漸演變為肢體牽拉再生的生物學理論。大量肢體大幅度延長病例證實了肢體通過牽拉應力刺激能夠實現復合組織再生增長或增粗的結果。那么肢體延長尤其是大幅延長的結果對再生醫學的發展又具有怎樣的新的啟迪呢？ 本文擬就此設想作一淺析，以期為再生醫學研究提供更多思維層面的啟迪與拓展。
1 肢體延長術簡史及延長幅度的發展變化
骨延長術最早由 Codivilla 于1904 年報道，Codivil-la 也因此被后人稱為肢體延長之父.1924 年 Abbott詳細介紹了具有牽開和固定功能的延長器行脛骨延長方法，并對設計裝置不斷進行改進。1952 年 Anderson改良了 Abbott 的脛骨延長術。到 20 世紀 50 年代俄羅斯 Ilizarov 醫生提出了牽張應力效應，并設計了具有多種用途的環行外固定架，證實了骨延長不需要植骨就能安全地完成，這使骨延長術得到了更為廣泛的應用。1956 年 Bost 和 Larsen 首次將髓內釘用于肢體延長。1987 年 Bastiani 等提出了骨痂延長的概念。隨后的科研人員研制出了各種帶有傳動裝置的髓內釘。如今，Ilizarov 支架和各種內置式髓內釘被廣泛的應用于肢體延長，并取得了滿意的臨床效果.
大量肢體延長病例的臨床結果從另一個角度見證了肢體延長術的發展歷程。早期肢體延長的速度多以生物彈性限度理論作指導，理論認知也局限在固定骨折與軟組織單次彈性延展的階段，肢體延長受神經、血管等軟組織彈性延展幅度限制，延長幅度不能超過該肢節 20%; 甚至 Kawamura 提出脛骨延長限于原骨長度的 10%左右，不應超過 15%.Canchoix 提出股骨一次延長必須限于股骨全長的 15%,成人限于 4. 5cm.該階段一直持續到 1985 年 Ilizarov 牽張成骨技術傳遍世界之前.
近年來，隨著認知的提高和技術的成熟，肢體延長幅度有了大幅的提高，生物彈性限度理論也逐漸被生物相融性理論所代替。國內曾祥偉等報道采用股骨髁上干骺端截骨延長，最長為 9. 5 cm,延長率為25% ,脛骨上干骺端延長最長 11. 5 cm,延長率為28. 9% ,288 例無并發神經與血管損傷或骨不連。李亞洲等在自制雙邊外固定架同步延長治療雙下肢不等長過程中發現脛骨延長長度為 3. 5 ~ 8. 5 cm,平均5. 5 cm,延長率為 23% ~ 45% ,平均 40. 5% ,骨愈合指數為 28 ~45 d/cm; 股骨延長長度為 4. 5 ~10. 5 cm,平均 6. 5 cm,延長率 22% ~ 43%,平均 32%,骨愈合指數為 28 ~ 47 d/cm; 余黎等報道通過 KW 組合式外固定骨延長器截骨延長，下肢骨最長延長或遷移可達 21. 0 cm,延長率超過 50%.國外學者報道顯示肢體延長率達原骨長度的 10% ~ 110% 不等； 甚至有延長幅度達 130% ~ 140% 的個案報道.這些結果均表明了生物彈性限度理論的相對性，進一步證實肢體大幅度延長是肢體牽拉再生的結果。
2 肢體延長的生物學理論---牽拉組織再生
關于肢體延長的生物學機理，人們的認識經歷了長時期的骨痂延長術 （ callotasis） 理念，直至上世紀50 年代 Ilizarov 研究提出 “張力 - 應力法則” 的生物學理論，即 “生物組織在持續、穩定、緩慢牽拉下能刺激細胞分裂、生成組織，從而可修復肢體的各種缺損”.Ilizarov 在此基礎上提出了牽拉性骨再生 （ dis-traction osteogenesis,DO） 的生物學理論，即在骨外固定技術的條件下，其骨塑形 （ bone modeling） 與骨重建 （ bone remodeling） 過程會隨肢體的牽拉變化而產生骨量增生，為肢體延長奠定了科學的生物學基礎，從而使肢體延長術的生物學原理發生了質的轉變.
DO 概念在臨床上的應用，顯著提高了骨生長質量，大幅度減少了骨不連并發癥的發生.然而肢體延長不是簡單的骨長度的增加，軟組織、關節以及全身性相互影響的因素，從而成為人們研究的新課題。DO技術在基礎研究和臨床應用中有了新的延伸，在張力- 應力條件下皮膚、肌肉、神經、血管等軟組織的適應性再生與重建已被實驗和臨床證實。肢體是復合組織，所有參入牽伸的神經、肌肉、筋膜、皮膚等軟組織在緩慢牽拉下，皆有類似胚胎發育過程的細胞分裂與組織生成，稱之為牽拉成組織技術 （ distraction his-togenesis,DH） .在這一理念涵蓋下，骨外固定技術體系不同程度的應用到骨科絕大多數的創傷、疾病的治療，而且包括傳統骨科技術難以治療甚至不能治療的一些重度肢體殘缺和疑難骨科雜癥等.
3 肢體延長與再生醫學
再生醫學 （ regenerative medicine,RM） 是研究組織或器官受損后修復和再生的一門分支學科，涉及組織工程、細胞與分子生物學、發育生物學、材料學、生物力學以及計算機科學等諸多領域。再生醫學不等同于組織工程學，而實際上組織工程是再生醫學治療手段的一種體現，同時它也拓寬了再生醫學的廣度和深度.
目前臨床上大量肢體延長病例結果均進一步證實了肢體大幅度延長是肢體牽拉再生的結果。那么肢體延長能否會為再生醫學帶來新的啟發呢？ 是否能給周圍神經再生、骨骼肌再生、血管再生等組織再生帶來新的思路呢？ 尤其是肢體延長的生物學原理--- “張力 - 應力法則”理論能否為再生醫學研究開拓更廣泛的思維，并為其進入臨床應用提供一個新的平臺？ 這是值得我們深思的！
3. 1 “張力 - 應力法則” 與力學生物學
物理因素促進組織再生最早用于骨愈合。雖然物理因素促進再生的臨床應用歷史悠久，但對其作用機制的認識還不夠深入，治療效果也有待提高，這也許是其至今尚未廣泛應用的重要原因之一。 “張力 - 應力法則”理論促使細胞分裂、生成組織的始動因素“張應力 （ Tension - Stress） ”作為一種持續、穩定、緩慢物理因素在組織再生中發揮了重要作用，大量研究已經證實了張應力在牽拉骨再生中的作用。
隨著生物力學研究深入到細胞水平，應力 - 生長關系以及細胞力學行為逐漸成了研究的焦點，并形成一個新興的交叉學科 “力學生物學”.戴尅戎院士曾以骨與軟骨為例，概要介紹了力學生物學在骨骼肌肉系統方面的研究進展和尚待解決的問題，并對這一新興研究領域的發展前景作了展望.這為將張應力作為一種力學刺激信號應用于再生醫學研究提供了理論依據。那么張應力這種力學刺激信號能否在骨和軟骨之外的組織再生中發揮作用呢？
張應力作為一種力學刺激信號作用于生物體后不僅產生應變，還相伴產生肌肉神經活動、細胞增殖、分化、凋亡和遷移，以及物性改變等生理學、解剖學、組織學和生物化學等變化，這些變化將研究的側重點從力學轉移到生物學，即力學生物學。在肢體延長牽拉成骨過程中，骨力學生物學研究主要從細胞分子水平探討力學環境對骨塑形、骨重建和骨適應性的作用或影響。未來作者將不斷深入的探討這種張應力如何傳導至組織內，細胞如何感受力學信號刺激，力學信號如何刺激細胞的表達與分化以及這種張應力所引發的力學生物學研究在其他組織再生中的狀況.
3. 2 “張力 - 應力法則” 與組織工程組織工程
（ TE） 是將細胞與支架材料結合產生的一種新的組織修復與再生或替代的治療方法，是再生醫學 （ RM） 的外延，它拓寬了 RM 的廣度和深度，已成為 RM 研究和發展的主要方向； 尤其是 TE 研究中的種子細胞、生物材料、組織構建技術均已成為 RM的核心內容，RM 涵蓋了 TE 的研究內容。肢體延長尤其是大幅延長的結果涉及骨、神經、骨骼肌、深筋膜和血管等多種組織再生，這是一個重大的再生醫學命題。那么，作為再生醫學的外延，組織工程學研究在這個過程中是否發生了相應的作用呢？
3. 2. 1 種子細胞
首先，在種子細胞方面，牽張成骨可以刺激骨髓間充質干細胞的再生，為牽拉骨再生的組織工程構建提供了支持。目前國內外學者已經對牽張成骨對骨髓間充質干細胞再生做了較多研究，機械牽張力可以激活或促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，還可以促進成骨細胞的增生。趙洪斌等研究拉伸應力對小鼠骨髓間充質干細胞 （ 細胞） 向成骨細胞分化的影響時發現隨著拉伸時間的延長其排列方式也發生明顯的改變，細胞與拉伸方向呈垂直或角度的方向排列，當細胞受到載荷作用時其排列方式會發生改變，這可能是力學刺激對細胞結構和功能影響的外在表現形式。不僅牽張成骨能促進骨髓間充質干細胞再生，而且在牽張間隙里局部注射骨髓間充質干細胞可以加快牽張成骨新骨形成。戚孟春等和沈慶冉等實驗均證實這一點。
3. 2. 2 細胞因子
其次，在細胞因子方面，大量研究表明牽拉成骨過程張應力作為一種力學刺激信號作用于骨、神經、骨骼肌、深筋膜及血管等組織后可以產生較多的生物細胞因子，這些因子的釋放可改變被修復組織的微環境，也在不同程度通過不同途徑為組織工程重建提供了大量細胞因子，從而促進了組織的重建修復。在骨重建中 BMP -4、TGF - β、bFGF、IGF - l 等因子在機械應力下發生相應生理變化，從而發揮調控新骨生成的重要作用.這些結論的提出也為組織再生中細胞因子治療或基因治療提供了理論依據。
3. 3 “張力 - 應力法則” 與干細胞
干細胞 （ stem cell） 是組織再生的源泉和基礎，是再生醫學研究的前提?，F已證明成體干細胞普遍存在于機體的各種組織器官中，在體內特定的微環境中，大多處于休眠狀態，在病理狀態或在外因誘導下可表現出不同程度的再生和更新能力，當組織受損時，微環境中的間質細胞能夠產生一系列生長因子或配體，與干細胞相互作用，控制干細胞的更新和分化。利用這一原理，在體外培養時，通過改變微環境中的生長因子以及其他因素，來定向誘導干細胞的分化。并且遠隔損傷處的干細胞經動員后出現歸巢（ Homing） 而至損傷區參與修復過程。比如骨髓間充質干細胞、表皮干細胞、脂肪干細胞、胰腺來源的干細胞等均在組織修復及再生中發揮重要作用.那么大量肢體延長結果顯示肢體的大幅延長是否與張應力這種力學刺激改變了組織微環境、誘導干細胞分化、動員干細胞歸巢存在必然的聯系呢？ 目前在這方面的研究較少，這將是未來研究的方向。
3. 4 張力 - 應力法則的時間變量對再生醫學的啟迪
在 Ilizarov 理論與技術出現之后，肢體延長的結果發生了質的飛躍。肢體延長的比例從之前研究的 20%提高到了 40%甚至更高。Ilizarov 治療是一個手術與非手術交融、漸進、動態的過程，張力 - 應力法則因增加了 “時間”這一可調節的變量，被認為是一種具有哲學概念的四維相治療方法，醫生應具有 “時空一體、因勢利導、有無相生”的哲學思維意識.
Ilizarov 張力 - 應力法則即 “生物組織在持續、穩定、緩慢牽拉下能刺激細胞分裂、生成組織，從而可修復肢體的各種缺損”,其持續、緩慢牽拉、經典的 “1mm /d,分 4 次完成” 的延長方式均為力學刺激信號賦予了 “時間”的調節變量，為骨、周圍神經、肌肉組織再生等再生醫學研究提供了更大的可延伸研究空間，同時也對傳統的再生醫學觀念提出了新的挑戰和突破。如何將 Ilizarov 張力 - 應力法則的 “時間”調節變量應用于再生醫學的臨床研究和組織工程研究之中，是肢體延長結果對再生醫學研究的一個重要啟迪。
目前，組織工程對于組織再生的研究還主要停留在自體組織移植、異體組織移植、去細胞異體組織移植、干細胞移植等一次性移植物填充組織缺損的階段，已有研究報道了肢體延長時骨、周圍神經、骨骼肌延長 可 耐 受 延 長 速 度 “時 間 變 量” 的 相 關 研究,這也為肢體延長的結果對再生醫學組織再生的啟迪和指導意義提供了很好的佐證和理論基礎。
4 結語
肢體延長結果隨著 Ilizarov 牽張應力法則的提出出現了質的改變，而且這一改變將會對再生醫學的發展產生重要影響并起到巨大的推進作用。目前針對數以千萬的嚴重肢體殘缺患者，大幅度肢體延長已成為亟待解決的難題，而傳統骨科技術對這類情況沒有很好的解決辦法，采用以現代骨外固定技術為主導的骨科自然重建和牽拉組織再生的再生醫學理念為此類患者提供滿意療效，給患者帶去了福音。因此，這就促使我們轉變觀念、勇于實踐，在骨外固定技術體系和再生醫學領域再立新功。
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