糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy,DR）是一組基于多年糖尿病病史、血糖控制欠佳引起的視網膜微血管病變疾病，患者多為中老年人[1].其病理機制是全身血糖長期處于異常范圍，導致視網膜微血管受損，從而引起促血管內皮生長因子（vascular endothelialgrowthfactor,VEGF） 的釋放，刺激新生血管的形成，而新生的病變血管較正常血管易滲漏、出血[2-3].DR 的眼底表現多種多樣，包括微血管瘤、棉絮斑、硬性滲出、視網膜血管病變、出血斑、黃斑病變（包括黃斑水腫、滲出、缺血）、玻璃體及視神經病變等[4].其中，黃斑水腫（diabetic retinopathy macular edema,DME）是由于局部視網膜內微循環異常、微血管瘤及擴張的毛細血管滲漏所致[5-6].以往針對 DME 的主要治療方法為激光光凝術，其本身為一種破壞性改變，且治療效果有限[7-8].
隨著科技的發展、新型藥物的研發，自 2009 年雷珠單抗（bevacizumab）應用于醫療市場以來[9],DME 的治療又多了一種較好的選擇方法，推動了 DME 的治療進展。本研究擬通過比較玻璃體腔注射雷珠單抗聯合氪激光光凝和傳統的單純氪激光光凝對 DME 療效的差異，探索臨床上雷珠單抗聯合氪激光光凝對 DME 的有效性和安全性。
1 資料與方法
1. 1 研究對象
初步篩查 2013 年 1 月至 2014 年 11 月期間來我院就診的患者，其中經過測血糖、眼底檢查、眼底血管造影（fundus fluo-rescein angiography,FFA）、黃 斑 OCT （ optical coherence tomo-graphy,OCT）等確診為糖尿病視網膜病變黃斑水腫的患者有167 例。以上初篩的 167 例患者，排除有明顯白內障、青光眼、視網膜脫離及病理性高度近視、黃斑裂孔等不適宜雷珠單抗注射治療的患者 96 例，剩余 71 例。再排除合并其他治療（如曲安奈德、黃斑區手術史等）的患者 46 例，最終篩選出 25 例，其中觀察組 10 例（13 只眼），對照組 15 例（24 只眼）。觀察組在氪激光光凝術治療后給予雷珠單抗玻璃體腔注射；對照組為單純氪激光治療。納入研究的 25 例患者的一般情況見表 1.
1. 2 具體治療方案
激光治療：氪激光（510 nm 紅激光、483 nm 黃激光）格柵樣或大“C”字型光凝，光斑大小 100 ~200μm,能量110 ~250 mw,時間 0. 1 ~0. 15 s,光斑反應Ⅰ ~ Ⅱ級。雷珠單抗治療：手術室內，用 30G 注射針頭于角鞏膜緣后 3. 5 mm 處進針，玻璃體腔內注入雷珠單抗 0. 05 mL.
1. 3 觀測指標
眼底檢查、FFA 裂隙燈、前置鏡下及 FFA 觀察所有患者治療前、治療 3 個月后的眼底情況。最佳矯正視力（visual acuitywith correction,VAcc）測量所有患者治療前及治療 3 個月后最佳矯正視力的情況。定義視力提高即治療后與治療前比較在視力表中提升 1 排及以上，視力不變即治療后與治療前比較仍在視力表中同一排，視力下降即治療后與治療前比較在視力表中下降 1 排或更多。黃斑區 OCT 分別測得所有患者黃斑視網膜各區的平均厚度，包括治療前、治療 3 個月后的情況。
1. 4 數據分析
根據研究對象情況，VAcc 改變比例比較采用χ2檢驗，VAcc數值變化及黃斑區視網膜平均厚度變化比較選擇配對 t 檢驗進行統計學分析，采用 SPSS 13. 0 統計軟件包進行統計學處理。
2 結果
2. 1 治療后的觀察
眼底檢查、FFA 均可見黃斑水腫不同程度的改善情況，且未見明顯的出血、滲出、眼內炎、玻璃體積血及視網膜脫離等治療并發癥。同一只眼在治療前、治療 3 個月后黃斑 OCT 的變化情況，黃斑區水腫可見到明顯消退（圖 1、圖 2）。
2. 2 VAcc 變化情況
對 2 組患者治療前和治療 3 個月后 VAcc 的檢測情況分別進行了統計，并計算 2 組患者治療后較治療前視力改善的比例，結果顯示，治療前視力比較，2 組差異無統 計 學 意 義（P >0. 05）；與治療前視力相比，2 組治療后視力均顯著提高，差異具有統計學意義（P <0. 05）；治療后視力組間比較，觀察組好于對照組，差異具有統計學意義（P <0. 05），見表 2.治療后視力改善比例（包括提高及不變兩個等級資料）組間比較，觀察組情況優于對照組，差異具有統計學意義（P <0. 05），見表 3.
2. 3 黃斑區視網膜厚度
所有納入患者，通過黃斑區 OCT,檢測治療前及治療 3 個月后的視網膜黃斑各區厚度，然后進行計算取平均值，獲得每只眼治療前后黃斑視網膜各區的平均厚度值；并分別將觀察組和對照組治療前后總的黃斑視網膜各區平均厚度情況進行統計、分析。統計學分析顯示，治療前黃斑區視網膜厚度比較，組間差異無統計學意義（P > 0. 05）；2 組治療后黃斑區視網膜厚度較治療前均降低（P <0. 05），治療后黃斑區視網膜厚度組間比較，觀察組視力好于對照組（P <0. 05），見表 4.
3 討論
本研究通過設計實驗組和對照組來比較觀察單純氪激光光凝與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合氪激光光凝對 DME 的療效。經過收集、整理隨訪數據，并對其進行分析的結果顯示，單純氪激光光凝與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合氪激光光凝對 DME 均有療效。對比檢測指標結果顯示，玻璃體腔注射雷珠單抗聯合氪激光光凝相對于單純氪激光光凝，其治療 DME 的術后視力恢復效果更顯著、黃斑水腫吸收效果更明顯，且未見明顯的并發癥。
回顧糖尿病視網膜病變的臨床病理過程，其表現為微血管瘤的形成，視網膜毛細血管、小動脈閉鎖，新生血管和纖維組織增殖，玻璃體內纖維血管組織收縮和并發性視網膜后脫離。顯微改變是毛細血管周細胞壞死，隨后內皮細胞變薄，內屏障受損，血管內液體成分滲出到組織中[1].當病變發生在黃斑區微血管時的表現即為黃斑水腫、滲出等。糖尿病視網膜病變黃斑水腫的原因包括：黃斑區的滲出、視網膜水腫、視網膜缺血等[6,10].黃斑水腫的定義包含：
①視網膜水腫在黃斑中心凹 500 μm 之內（約視盤直徑的 1/3）；②硬性滲出在黃斑中心凹 500 μm 之內，附近視網膜增厚；③視網膜水腫大于 1500 μm,累積黃斑中心凹[11].按美國 DR 早期治療研究組（ETDRS）的標準將黃斑水腫分為 3 型：①局限水腫型。FFA 顯示熒光素滲漏主要來自黃斑區單個或成簇的微血管瘤，或來自小段擴張毛細血管的滲漏，晚期滲漏僅占黃斑的局部區域。眼底可見黃斑區局灶性視網膜水腫、增厚、微血管瘤，硬性滲出環繞于水腫區呈放射狀或條狀、簇狀排列。②彌漫水腫型。FFA 顯示熒光素滲漏來自視網膜或脈絡膜毛細血管，形成黃斑廣泛熒光素滲漏，占據整個黃斑區。眼底可見視網膜后極部毛細血管大片彌漫滲漏區，可彌散至上下血管弓，無硬性滲出，可伴囊腔形成。
③囊樣水腫型。FFA 顯示黃斑形成花瓣狀或蜂房樣熒光素滲漏，常合并黃斑彌漫水腫，也可單獨發生[12].有研究[13]報道，DR 患者黃斑形態的改變、黃斑的滲漏程度及黃斑視網膜厚度是相互影響的，故早期發現并診斷糖尿病視網膜病變黃斑水腫對后續的治療及視網膜功能的恢復意義重大。
以往臨床上對糖尿病黃斑水腫的治療主要為激光光凝。對于局部的黃斑水腫，一般選擇逐一光凝。而針對彌漫性黃斑水腫，即彌漫性擴張的毛細血管滲漏，可在水腫或無灌注區距離黃斑中心 20D 內，選擇格柵或大“C”字形光凝。激光光凝的作用機制是破壞缺血區視網膜，在黃斑中心凹與受累視網膜之間形成一道屏障，阻止毛細血管滲出及出血進入，降低需氧量，防止新生血管的形成，并使已經形成的新生血管退化[8].
進一步研究發現，DR 的發生、進展與多元醇代謝通路異常、蛋白質非酶糖基化產物堆積、蛋白激酶 C 活化及血管緊張素酶系統等的作用有關。針對這些機制，目前治療 DR 的藥物有羥苯磺酸鈣、胰激肽原酶、醛糖還原酶、蛋白激酶 C 抑制劑、抗 VEGF、高級糖化終產物（advanced glycation end products,AGEs）抑制劑、腫瘤壞死因子相關藥物等[2,5].臨床上較廣泛用于減輕糖尿病視網膜病變黃斑水腫的局部用藥方法為玻璃體腔注射曲安奈德，每次注射計量為 20 mg[11].雖然其術后短期內消退黃斑水腫的治療效果較好，但維持的時間較短，且病變容易反復。
雷珠單抗作為一種繼阿伐單抗（avastin）后的新型抗 VEGF 的單克隆抗體，玻璃體腔局部注射的治療機制是拮抗新生血管形成[9,14],從而減輕視網膜滲出、水腫、出血等，因而對黃斑水腫有效[15].雷珠單抗于2009 年正式進入臨床應用，在我國上市時主要用于眼底病老年性黃斑變性及視網膜動靜脈阻塞的治療[16],近幾年才開始在臨床上用于糖尿病視網膜病變黃斑水腫的治療，故有關亞洲人群，尤其是我國人群，其對DME 的治療效果觀察報道文獻極少。故而本研究分組設計、對比分析了單純氪激光光凝與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合氪激光光凝對 DME 的有效性及安全性。
結果證實，抗 VEGF 藥物在治療 DME 中對消退黃斑水腫、提高視力具有顯著的優越性和穩定性，且局部玻璃體腔注射可避免血 - 視網膜屏障對藥物療效的影響。
雷珠單抗結合氪激光光凝，通過 2 種不同機制聯合治療 DME,值得在臨床上推廣。但需注意玻璃體腔注射術前、術后的預防感染及術中的無菌操作，防止眼內炎的發生。本研究首次在國內探索了玻璃體腔注射雷珠單抗聯合氪激光光凝治療 DME 的效果，并初步證明了玻璃體腔注射雷珠單抗聯合氪激光光凝治療 DME 的臨床效果明顯、維持時間可觀，而且未見明顯的并發癥。但其遠期療效及治療療程尚不清楚，還有待于進一步的隨訪及大樣本研究觀察、探索來明確。
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