人體的衰老表現為肌肉質量和數量減少,肌力下降,骨基質減少,骨密度降低,骨骼變的脆而薄,大腦記憶等功能減退,視聽覺能力減弱,心臟收縮力量下降,心輸出量減少等也1 ~4頁.最新的研究表明生長分化因子（GDF）11可以逆轉增齡引起的骨骼肌功能紊亂也5頁,逆轉因增齡引起的心臟肥大也6頁,改善大腦的脈管系統和神經發生能力,使大腦年輕化也7頁,促進成骨細胞的形成,抑制骨質疏松等也8頁.

目前國外對GDF11延緩衰老作用的研究大多是從單一角度進行的.

本文將國外關于GDF11延緩衰老方面的最新進展加以梳理,使之系統化,為老年人健康促進提供理論支持.

1搖 GDF11的結構與表達1郾 1搖GDF11的結構搖 GDF11也叫骨形態發生蛋白（BMP11），人體GDF11蛋白包括407個氨基酸,大鼠有405個,都具有BMP家族成員的特征,有分泌型信號肽序列,有一個RXXR蛋白酶剪切位點,羧基末端有高度保守的半胱氨酸殘基,C末端有9個半胱氨酸殘基也9頁. GDF11包含3個外顯子和2個內含子,GDF11羧基端成熟區肽鏈有111個氨基酸也10頁. GDF11和肌生成抑制蛋白（MSTN/ GDF8）非常相似,他們來源于同一個祖先基因,在羧基末端有90%的氨基酸序列相同也9頁. GDF11最先作為前體蛋白表達,然后經蛋白酶水解,才能生成GDF11蛋白與GDF11前肽也11,12頁. GDF11屬于轉化生長因子（TGF）鄄茁超家族中的一員,TGF鄄茁超家族包括50多種結構相關的分泌蛋白,在細胞的增殖、分化和維持內環境穩態的過程中發揮著重要的作用.

1郾 2搖GDF11的表達搖小鼠GDF11基因的表達非常豐富,在脾臟中的表達量最高,它廣泛存在于肌肉、腦、腎臟、腸胃、胰腺、尾芽、牙髓、神經組織、嗅覺上皮等也5,6,9,13頁. Gamer等也9頁發現在胚胎發育的過程中,小鼠的胚胎原位雜交發現GDF11的轉錄主要在三個地方,尾芽、四肢和脊背神經組織,另外在腎臟中也可以檢測到GDF11的強烈表達. GDF11在胚胎期大腦和成體大腦中都表達,包括在丘腦、海馬、紋狀體、視前區、下丘的外層、中腦腹部的各種核團及后腦前部都可檢測到GDF11也13頁.

在小鼠視網膜的發育過程中,GDF11的表達始于胚胎期,這時的視網膜神經節細胞（RGCs）剛剛開始分化.從此時起至出生后第1天,整個視網膜區域內均可檢測到GDF11的表達也14頁.

Jeanplong也15頁發現在小鼠腓腸肌快速增長期,GDF11的表達量明顯升高.

此外他還發現GDF11存在性別的差異性,其中雄性小鼠高于雌性小鼠. GDF11存在種屬間的差異性,其中小鼠GDF11水平明顯高于人類,斑馬魚體內GDF11水平明顯的大于哺乳動物也16頁. GDF11的表達有年齡的差異性,研究發現小鼠和人體GDF11的水平在老年時明顯低于年輕時的水平也8頁.

2搖 GDF11對老年心臟的影響

2郾 1搖GDF11可逆轉增齡引起的心臟肥大搖心臟是人體最重要的器官之一,主要負責提供血液流動的動力,使其流向全身各處.

但是隨著年齡的增長,心臟的功能也在減退,可能出現增齡性心肌肥大，使心肌收縮功能受損，甚至危及生命〔3,17〕.

Loffredo 等〔6〕通過外科手術將兩個小鼠連接在一起，使他們的血液能夠相互循環，叫做異種同生〔18〕.如果這一對小鼠是相同年齡，那么他們叫做異種同時共生，如果是不同的年齡，就叫做異時異種共生。經過 4 w 后發現，異時異種共生的老齡鼠和同時異種共生的老齡鼠相比心臟質量/脛骨長度明顯變小，心肌細胞明顯變小，心房利鈉肽（ ANP） 和腦鈉素（ BNP） 在心臟的轉錄水平明顯降低，而心肌漿網鈣 ATP 酶（ SERCA-2） 轉錄水平明顯較高〔19,20〕.他們認為可能是年輕小鼠的某種系統因子抑制老年鼠心臟的肥大。隨后他們發現老年小鼠和年輕小鼠相比機體 GDF11 的水平下降。

異時異種共生的老齡鼠比異種同時共生的老齡鼠機體 GDF11 的水平高，且機體 GDF11的水平隨著老年人不斷的衰老而持續下降。他們猜測可能是系統因子 GDF11 在對老年心臟起作用。于是他們給23 個月的高齡小鼠注射 rGDF11 或者生理鹽水，30 d 后發現，心臟重量和脛骨長度的比值明顯比注射生理鹽水的低，標志心臟肥大的分子明顯比注射生理鹽水組增高。這個結果和異時異種共生老齡鼠表現一致。這就表明，恢復機體 GDF11 水平，可以明顯改善老年鼠心臟肥大，恢復老年鼠機體 GDF11 的水平可以延緩增齡引起的心臟肥大，因此 GDF11 作為預防和治療增齡引起的老年人心臟肥大的藥物具有很高的應用前景。

2. 2 心臟功能改善的細胞學基礎

心肌細胞是組成心臟的基礎。Loffredo 等〔6〕實驗發現 GDF11 可以直接作用于心肌細胞，抑制叉頭狀轉錄因子的磷酸化。他們用亮氨酸滲入法培養新生的心肌細胞，在血清饑餓后，新生的小鼠心肌細胞用 3 種不同濃度的 rGDF11 或者 MSTN 處理24 h,接著用3H 標記亮氨酸和苯福林處理 24 h.發現加入 50 nmol/L 的 rGDF11 和苯福林誘導的 3H 亮氨酸混合液抑制了心肌細胞分化，但是用相同濃度的 MSTN 處理并不能產生相同的結果。心肌細胞用無血清培養基培養 15 min,或者用含有 rGDF11 或者 MSTN 的培養基激活。GDF11 和 MSTN 激活細胞表現為 Psmad2 和 Psmad3 大幅度增加，和激活 TGF-β 途徑一致，抑制了叉頭狀轉錄因子的磷酸化。而且組織學研究發現 GDF11 存在于相鄰的心肌細胞間的閏盤〔21,22〕.

3 GDF11 對老年大腦的影響

3. 1 GDF11 可改善老年大腦脈管系統和神經再發生能力 老年人大腦的功能會下降，可出現大腦動脈血管硬化，供血不足〔4〕、神經元數量降低，神經系統功能衰退等等，使肢體反應遲鈍〔23〕.

Katsimpardi 等〔7〕發現與同時異種聯體共生的老年小鼠相比，異時異種聯體共生的老年小鼠大腦神經干細胞再生能力和脈管系統都得到改善，促進了嗅覺神經發生，并且提高了嗅覺能力。而且發現注射 GDF11 的老齡鼠血管容量比注射 PBS 的老齡鼠增加了 50%.

3. 2 老年大腦脈管系統和神經再發生能力改善的細胞學基礎GDF11 改善老年大腦脈管系統功能可能與血管內皮細胞有關。體外實驗證明，GDF11 可作用于大腦毛細血管內皮細胞，或者至少可部分作用于毛細血管內皮細胞。Katsimpardi 等〔7〕發現，用 rGDF11 作用于內皮細胞，可激活這些細胞 TGF-β 信號通路，表現為 SMAD 級聯磷酸化增加。然后用 rGDF11（ 40 ng/ml） 作用于初級的大腦毛細血管內皮細胞，發現 rGDF11 可促進大腦毛細血管內皮細胞增殖。Katsimpardi 等〔7〕的研究表明，GDF11 能夠直接作用于大腦毛細血管內皮細胞，并促進毛細血管內皮細胞的增殖，改善老年大腦的脈管系統，還能在一定程度上修復增齡引起的神經發生功能損害。

4 GDF11 對老年骨骼肌的影響

4. 1 GDF11 可改善增齡引起的骨骼肌功能紊亂 肌肉對維持人體穩定性和提供人類運動所需的動力發揮著至關重要的作用，而且肌肉組織占人體體重的大部分。隨著年齡的增加，肌肉的機構和功能會發生改變，表現為肌肉質量和肌纖維數量減少，肌纖維向 I 型肌纖維轉化，肌肉中線粒體的數量減少，功能紊亂〔1〕.肌衛星細胞的數量減少，功能下降〔24〕,從而影響老年人骨骼肌再生能力。

哈佛大學的 Sinha 教授發現，恢復老年小鼠機體 GDF11 的水平可以逆轉因增齡引起的骨骼肌功能紊亂〔5〕.他們給小鼠注射 rGDF11,28 d 后低溫凍傷脛骨前肌，然后連續7 d 注射 rG-DF11.結果發現，補充 rGDF11 的老齡鼠的損傷肌肉中，再生肌纖維的數量和橫斷面積與對照組相比均增加。但在老年未損傷組，補充 5 w rGDF11,并未引起年輕和老年未損傷鼠肌纖維橫斷面積的增加。而且實驗發現，用 rGDF11 治療的老年鼠的耐力和握力明顯比未接受 rGDF11 的老年鼠提高。40 min 劇烈運動后他們表現出清除機體乳酸的能力有所提高，和較低的血糖水平。