1 概述

在炎癥情況下，由于缺氧產生乳酸導致無氧糖酵解，從而產生細胞外酸化[1].有報道在哮喘合并感染的患者中，氣道的 pH 值維持在 5.2 到 7.1,其嚴重程度與皮質類固醇治療直接相關[2,3].也有類似的報告，在類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化病變[4]及腫瘤[5]患者的細胞外酸化，可調節不同類型的廣泛的促炎和抗炎反應過程，從而加劇或改善炎癥及其相關疾病的發展[1,3,6,7].炎癥細胞包括巨噬細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞等，細胞外酸化誘導炎性細胞表達或產生環氧酶 （COX）、前列腺素 （PGs）、細胞因子及趨化因子等。但是，細胞外的質子感知的傳感機制很大程度上是未知的。質子感知機制的其中之一是質子感知能力即瞬時受體電位V1（TRPV1），它是一種可穿透的鈣離子通道[8-10],另一個質子感知家族通道是酸離子通道 （ASICs），包括 ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3 和 ASIC4.ASICs 是不依賴電壓通道 , 主要調控 Na +[11-12].這些質子感知通道主要在外周感覺神經元和中間神經元表達，參與痛覺過敏、突觸可塑性和神經損傷的生理和病理生理過程[8,10].因此，在嚴重的炎性疾病中，如哮喘、關節炎、腫瘤等合并感染時，酸中毒引起疼痛和痛覺過敏，主要由質子感知通道 TRPV1 和 / 或 ASICs 介導。

總之，質子感知受體 GPCRs 表達是一個廣泛的細胞轉換信號，通過 heterotrimeric 蛋白質介導，可以預期不同的炎癥反應表現。

2 質子感知 G 蛋白偶聯受體

最近的研究表明，G 蛋白偶聯受體 （GPCRs） 包括卵巢癌 G 蛋白偶聯受體 1（G protein-coupled receptor1,OGR1）、G 蛋白偶聯受體 4（G protein-coupled receptor4, GPR4）、T 細胞死亡偶聯基因 8 （T-celldeath-associated gene 8,TDAG8）和誘導細胞停滯于 G2/ M 期 的 G 蛋白偶聯受體 G2A （from G2 accumulation） 等 4 種受體，統稱為 OGR1 亞家族受體，通過細胞活動 G 蛋白[1]參與刺激多種細胞外的質子，這種受體家族不僅表達在神經元，也表達在非神經元細胞。OGR1-family GPCRsOGR1 亞家族的配體包括溶血卵 磷 脂 （ lysophos phatidyl choline,LPC）、鞘氨醇磷脂酰膽堿 （sphingosyl phosphoryl choline, SPC） 以及半乳糖苷鞘氨醇 （D-galactosyl-β-1, 1'sphingosine, psychosine）[1].LPC、SPC 及 psychosine 是體內重要的脂質小分子，有著廣泛而重要的病理生理作用，LPC 可以致動脈粥樣硬化，提高前炎癥分子諸如黏附分子及細胞因子的表達，SPC 具有刺激血管新生等重要功能。OGR1 亞家族具有對質子敏感的特性，而在一些病理條件下，也常常伴隨著組織酸化過程，如在炎癥、缺血和腫瘤組織中，pH 可以降低至 6.1 以下。目前該亞家族的研究領域還相對比較局限，其功能方面的研究還需廣泛而深入的展開。

Ludwig 等第一個發現 OGR1 和 GPR4 細胞外質子和感知耦合 Gq/11 和 Gs 蛋白質，分別激活磷脂酶 C（PLC）/Ca2+和腺苷酸環化酶（cAMP）的信號通路，另外一些人也發現TDAG8 同樣感知細胞外的質子，激活 cAMP 的信號通路。因此，OGR1、GPR4 和 TDAG8 通常是與 PLC/Ca2+ 和 cAMP 信號通道耦合，通過 Gq/11 蛋白質，主要通過 Gs- 蛋白 /cAMP,G12/13- 蛋白 /Rho 和 Gq- 蛋白 / 磷脂酶 C 等信號途徑，介導[Ca2+]動員，激活 ERK 和 Rho,與細胞的遷移和增殖有關。

OGR1- 家族 GPCRs 在中性或弱酸（pH 值 6~8）表達是通過組氨酸殘基[1].另一方面，TRPV1感知相對強的酸性環境（pH值 4~5），通過細胞外谷氨酸通道[9],通過天冬氨酸 ASICs 感知細胞外環境（pH 值 4~7）變化[11],因此，質子感知 G 蛋白偶聯受體是通過 TRPV1 和 ASICs 感知生理或弱酸性 pH 值來表達的。G2A 是通過廣泛的免疫調節細胞表達，包括巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、肥大細胞、T 和 B 淋巴細胞，調控細胞周期、增殖、免疫及腫瘤形成，這說明在免疫中起著重要的作用。G2A 還有一個組氨酸殘基 , 這似乎說明對質子傳感是至關重要的。然而，與其他 3 個質子感知受體相比，G2A 對 pH 值的敏感性較弱。研究發現，它們是通過受體的胞外結構域中的組氨酸 （His） 殘基來識別并接受質子的[13].

由于細胞內的其他因子與這些受體的相互作用，OGR1 亞家族受體在不同細胞或同一種細胞的不同階段發揮著不同的作用。Ludwig 等[13]認為在堿性 pH 條件下，組氨酸殘基之間的氫鍵能夠穩定受體的非活性狀態，在酸性 pH 條件下，質子對氫鍵的破壞作用能夠誘導受體分子結構向活性構象轉變，并使之與 G 蛋白偶聯以啟動一系列的下游信號反應。

3 巨噬細胞和中性粒細胞

MA.west 與 EJ.Hanly 證實在腹腔鏡手術中，在腹部注入二氧化碳可導致手術創傷減少，因為在腹部注入二氧化碳可減少引起敗血癥的脂多糖（LPS）的產生，從而可降低動物死亡率。腹腔注入二氧化碳或腹膜灌洗酸可增加血清白介素（IL）-10 和降低血清腫瘤壞死因子 （TNF-α） 水平，兩者可調節 LPS 的改變。這些結果說明腹腔鏡手術后通過腹膜細胞酸化降低炎癥反應發生。細胞外酸化抑制 LPS-induced 炎性細胞因子的產生與 NF-κB 的抑制 , 證明細胞外有巨噬細胞的表達，細胞內及細胞外酸化可減弱炎癥反應，然而，確切的酸化抑制炎性細胞因子產生的機制仍然不能明確。

細胞外酸化也已被證明能夠在巨噬細胞中刺激吞噬作用，Park 等人發現 , 酸性環境可調節 stabilin-1 的表達 , 因此能提高巨噬細胞噬菌作用的能力。Stabilin-1 證實是噬菌作用的受體，參與凋亡和吞噬衰老細胞，吞噬作用與表面分子的表達有關 , 如 CD80 和 CD86.在巨噬細胞，ASIC1 和ASIC3 至少部分表達，可能調節酸性外環境刺激內吞作用和成熟的巨噬細胞。

Murata 等人最近證明，酸性 pH 值抑制 fMLP C5a-induced O2- 的產生，類似于在巨噬細胞、中性粒細胞中TDAG8 也表達 , 酸性 pH 值增加 cAMP 的數量。這些數據表明 ,TDAG8 可能部分調整 , 細胞外酸化誘導通過 cAMP/PKA產生的 O2-.因此 ,TDAG8 聯合抗炎信號通路在巨噬細胞和中性粒細胞中發揮作用。TDAG8 的抗炎作用 , 在巨噬細胞和中性粒細胞已被證明起著至關重要的作用。

4 結論

綜上所述，越來越多的證據表明 GPCRs 調節各種細胞外酸化的炎癥細胞 , 尤其是 G 蛋白偶聯受體家族（包括 OGR1、GPR4 TDAG8）在生理和病理生理情況下調節痛覺感受 , 突觸可塑性和神經損傷?，F已證明，某些炎癥反應中微環境的pH 值比正常組織低，組織發生變化使局部組織嚴重缺氧，造成糖酵解 / 乳酸代謝增強。在正常的 pH 下，乳酸是以陰離子形式存在，不能自由擴散通過胞膜，單羧酸轉運體以 1 ∶ 1方式聯合轉運 H+ 和乳酸陰離子，同向轉運通過細胞質膜后則以相反的順序進行釋放[14,15],這對細胞內 pH 值具有重要調控作用，能使細胞內 pH 值保持正常，防止酸中毒性細胞凋亡。

大多數 GPCRs 在不同細胞中執行著特定的功能，有些GPCRs 能控制細胞增殖，但是，它們的異常表達使某些組織和細胞惡性轉化，導致炎癥的發生，炎癥常伴有細胞外質子濃度升高，引起局部組織酸化，在這種酸性環境中，質子感知G 蛋白偶聯受體發揮著重要的作用。4 種受體廣泛分布于人各種炎癥組織細胞中，參與炎癥的發生和發展等病理過程的調控。但是炎癥的形成機制非常復雜，是多種內外環境致病因素下機體穩態失衡所導致的復雜疾病 , 所以在繼續深入研究質子感知受體對炎癥作用及其機制的同時 , 還應該注重其他相關機制 , 不斷深化炎癥的發病理論 , 同時為臨床上治療提供新的靶點。