1.自噬過程
自噬是細胞清除自身衰老細胞器及大分子復合物的過程，對維持細胞內穩態具有重要意義，并且可通過降解細胞內的成分為細胞提供能量。自噬是一個受到精密調控的動態過程，在啟動自噬信號的誘導下，首 先形 成游離的雙層膜結構，稱之為 自噬泡[1].自噬泡的膜結構可由內質網、高爾基體、線粒體等細胞器的膜隔離而來。自噬泡通過延伸捕獲自噬靶點，形成自噬球。雙層膜隨著其后的延伸閉合，完全包裹捕獲物，稱之為自噬體。自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，溶酶體中的水解酶降解自噬體內層膜及捕獲物[2].自噬過程可分為起始、延伸、封閉、融合、成熟五個階段（圖1）。整個過程受一系列自噬相關基因（ATG）的嚴格調控，其中Beclin-1與自噬微管相關蛋白輕鏈3（LC3）在多個階段行使調節功能。自噬對于防御微生物的免疫反應具有廣泛的調節作用[3].自噬起始于隔離的雙層膜結構-自噬泡，在自噬調節基因（ATG）16L1,LC3,Beclin-1與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（ULK1）的作用下，自噬泡的雙層膜結構進一步延伸，并捕獲靶點，形成自噬球。在LC3,ATG2與ATG9的作用下，自噬球完全封閉，形成自噬體。在Beclin-1的調控下自噬體與溶酶體融合，形成自噬溶酶體。溶酶體中的水解酶降解自 噬體的內膜及自噬靶點，稱之為自噬體成熟。
2.自噬清除微生物
自噬抵御入侵微生物的機制之一是直接將其捕獲形成自噬體，與溶酶體融合后將微生物降解清除（圖2）。多種機制參與調節這一過程，隔離體樣受體（SLR）介導的捕獲微生物是一個重要途徑。
SLR可以識別微生物的分子標志，募集自噬裝置將其捕獲[4,5].另一途徑是由于入侵的細菌消耗細胞內的營養，而缺乏營養可以促進細胞自噬活性，有利于通過自噬清除細菌。第三種途徑是Beclin-1與Toll樣受體（TLR）信號通路中的TNF受體相關因子6（TRAF6）相互作用，調節自噬活性。為了啟動自噬，細胞首先需要檢測微生物是否進入了細胞質，以及所在的位置，模式識別受體（PRR）在識別微生物中行使重要的功能。在感染早期，TLR和NOD樣受體（NLR）可以感知微生物的入侵，啟動自噬過程[6].細胞吞噬細菌，也可以誘導自噬[7].病毒感染后可在復制的不同階段誘導自噬，有利于清除病毒[8].自噬機制也參與抵御感染的剛地弓形蟲[9].
值得注意的是，一些病毒可抑制自噬或劫持利用自噬，以逃避被清除[10,11],而且自噬在抵御病毒感染中的功能與種屬及細胞類型有關[12,13].
3.天然免疫反應與自噬相互調節
PRR是一類可以識別病原體的模式分子，可被不同微生物的保守分子激活，啟動天然免疫反應與調節獲得性免疫抵御病原體。
PRR可分為幾個亞家族，包括TLR,NLR,RIG-I樣受體（RLR），以及DNA受體。
PRR可與自噬相互調節，協同抵御微生物感染[14].
3.1TLR與自噬TLR屬于跨膜蛋白，定位于細胞膜及內含體膜上，TLR啟動的天然免疫反應可以促進自噬。例如，TLR4信號通路中的TRAF6可與Beclin-1相互作用并誘導Beclin-1泛素化，從而激活Beclin-1,增強自噬活性[15].TRAF6也可以通過泛素化激活ULK1而促進自噬[16].TLR信號誘導產生的一些細胞因子也參與激活自噬，例如白細胞介素-1β（IL-1β）可誘導巨噬細胞的自噬，并參與清除細胞內的結核分支桿菌[17],而干擾素-γ（IFN-γ）則可促進T細胞的自噬，這兩種細胞因子均通過激活Beclin-1調節自噬。另外，腫瘤壞死因子α（TNF-α），活性氧簇（ROS）及其氧化酶可以通過誘導自噬增強抗菌作用[18-20].反過來，自噬也可以促進TLR啟動的天然免疫反應，比較清楚的是自噬體可以將胞質中的病毒核酸運輸到內含體，從而激活位于內含體膜上的TLR,誘導I型IFN的產生[21].IFN是抗病毒反應的重要因子，可以誘導多種抗病毒蛋白的合成，以及促進獲得性免疫反應[22].因此，TLR和自噬可相互調節，協同抵御微生物感染。 3.2核酸受體和自噬識別 核 酸 的PRR主 要 位 于 胞 漿 中，可 分 為RNA和DNA受 體。
RLR可 以 識 別 病 毒 雙 鏈RNA,包括兩個成員：維甲酸誘導基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相關蛋白5（MDA5）,RIG-I與MDA5信號通路可誘導Ⅰ型IFN以及一些炎癥因子的產生。與TLR不同，RLR信號通路主要抑制自噬活性[23,24].但有些RLR信號通路的下游分子，也可以獨立誘導自噬。細胞內存在多種識別DNA的受體，它們通過共同的接頭蛋白IFN基因刺激因子（STING）啟動天然 免 疫 反 應。
STING可 直 接 與Beclin-1相互作用，促進自噬[25].例如Ⅰ型單純皰疹病 毒 （HSV-1）或 人 類 巨 細 胞 病 毒，均 可 通 過STING誘導自噬[26].不同PRR可以在感染的不同階段識別微生物的保守分子，在不同環節促進自噬活性，更有效清除入侵的微生物。然而，在某些情況下，自噬可通過抑制RLR信號通路來阻止I型IFN的產生，從而有利于病毒復制，這也是為什么有時自噬有利于病毒感染[23,24].目前對于自噬與病毒感染的關系認識的不多，有待深入研究。
3.3SLR在自噬清除微生物中的功能除了PRR信號可誘導自噬，SLR是介導自噬捕獲病原體的一個重要機制。微生物進入細胞后可被細胞內的泛素化系統識別，從而被泛素化[27].
SLR可識別泛素化的微生物，并與LC3相互作用介導自噬捕獲清除微生物[5,27].目前對微生物感染如何激活自噬有了更多認識，幾乎所有PRR都可調節自噬。免疫調節因子也能促進自噬清除微生物，因此，在細胞內存在著多種自噬調節系統。哪些機制起主要作用具有細胞特異性，例如，神經元主要依賴自噬抵御HSV-1的感染，而不是PRR啟動的天然免疫[28].相反，陰道粘膜細胞 抵 御HSV-1感 染 主 要 是PRR介 導 產 生 的IFN[13].自噬在不同細胞抵御微生物中的功能是重要的研究方向。
4.自噬活性
與一些慢性炎癥疾病有關，自噬在炎癥疾病中的作用最初是通過全基因組掃描發現的。
ATG16L1或ULK1突變與慢性腸炎有關[29,30],而系統性紅斑狼瘡及哮喘與ATG5的突變相關[29,31],ATG突變與慢性炎癥疾病的關聯表明自噬調節炎癥反應。自噬調節I型IFN的合成是其機制之一，自噬可將微生物的核酸轉移到內含體中，激活位于內含體膜上的TLR,從而促進IFN的產生。然而，過度激活TLR信號通路可引起持續的炎癥反應，從而 導 致 自 身 免 疫 疾 病。已 發 現 自 噬 能 夠 促 使TLR9識別自身DNA,誘導B細胞對自身DNA的免疫反應[32].自噬也能夠促進天然免疫細胞對自身DNA的免疫反應，產生過量的IFN[33].值得關注的是，一些ATG可以抑制IFN的產生，ATG5-ATG12復合體能夠直接與RIG-I及其接頭分 子IFN產生刺激因子1（IPS-1）結合，抑制RLR信號通路[24].ATG9可 抑 制DNA受 體 的 接 頭 分 子STING的轉運，從而抑制抗病毒信號通路[34],這種抑制干擾素產生的機制有利于某些病毒在細胞中的復制。
自噬調節炎癥的另一機制是通過炎癥小體。炎癥小體是細胞內含有NLR的蛋白復 合體，可被NLR的配體激活，進而活化蛋白水解酶caspase-1,活化的caspase-1可以切割IL-1和IL-18前體，使其轉化為活性形式。
ATG16L1敲除小鼠產生大量IL-1和IL-18,表明自噬 可能 抑制炎 癥 小 體 的 活性[35].在生理狀態下，自噬可清除內源性炎癥小體的配體，如蛋白聚集物和損傷的細胞器，從而抑制炎癥小體的活化，減少炎癥因子分泌[36,37].在受到感染時，病原體可通過NLR激活ULK1,促進自噬清除受損的線粒體，從而抑制其激活炎癥小體[38].自噬也能通過清除炎癥小體自身的成份，抑制其活性[39].自噬對炎癥小體的抑制作用可避免過度有害的內源性炎癥反應。
5.自噬調節獲得性免疫
5.1自噬與抗原遞呈獲得性免疫反應是指病原體的特異抗原，經抗原遞呈細胞（主要為樹突細胞與巨噬細胞）加工后，將抗原遞呈給效應T淋巴細胞，啟動抗原特異的免疫反應。自噬有助于加工與抗原遞呈[40],抗原與LC3融合后可促進MHC-Ⅱ將其遞呈給CD4+細胞[41].自噬介導的抗原遞呈可以調節胸腺中幼稚T細胞的選擇，自噬缺陷不能有效清除自身反應CD4+細胞，從而引發自身免疫性腸炎[42].自噬與蛋白酶體可直接降解抗原成分，調節抗原遞呈[43].自噬也可以調節MHC-Ⅰ抗原遞呈通路[44].
5.2自噬調節淋巴細胞分化與功能除了在抗原遞呈中的作用，自噬可以調節T細胞的活化與功能[45].自噬清除線粒體有利于維持造血干細胞的多能性，是產生淋巴細胞的基礎[46].到達胸腺之后，T細胞的成熟也需要通過自噬減少線粒體數量[47].另外，自噬可以抑制Fas/FasL介導的T細胞凋亡，有利于T細胞存活。而且，自噬能夠通過調節天然免疫細胞表達炎癥因子，來影響T細胞的分化。自噬缺陷的巨噬細胞過度分泌IL-1,可刺激T細胞的免疫反應[8].在體液免疫中，漿細胞的分化及抗體產生與自噬有關[48,49].另外，自噬有利于維持漿細胞中內質網的平衡，自噬缺陷會導致免疫球蛋白的過度分泌[50].因此，自噬對漿細胞的分化與功能具有調節作用，有利于長時間維持體液免疫。
盡管已認識到自噬通過影響抗原遞呈、T細胞亞群選擇、漿細胞功能，調節獲得性免疫，但詳細的機制認識的較少，有待深入研究。對這些問題的深入研究將進一步揭示自噬基因突變相關免疫疾病的機理，并為其治療提供新線索。
結 語
自噬的發現是生命科學的又一個里程碑。自噬在抵御微生物感染中行使重要功能，可直接清除病原體，也可通過調節天然和獲得性免疫反應抵御微生物感染。另一方面，PRR啟動的天然免疫反應對自噬活性具有調節功能，因此自噬與天然免疫反應相互調節，共同組成了機體抵御微生物感染的第一道防線。免疫反應與自噬間的相互調節機制，仍有很多重要的問題尚待解決，例如，為什么自噬在多數情況下與IFN的抗病毒作用不能協同？這是一個值得深入研究的方向。另外，自噬對炎癥因子分泌的調節是一個重要的研究領域，有可能進一步揭示自噬與炎癥疾病的關系。自噬對獲得性免疫的調節作用，特別是在淋巴細胞亞群分化中的作用，有待深入研究。自噬和免疫間的相互調節將是未來幾年的重要研究領域，對其機制的深入認識將促進向臨床的轉化。自噬已經成為研發新的治療慢性炎癥與自身免疫性疾病的重要靶點，并最終會應用于抵抗炎癥反應的治療中。
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