免疫系統的一個重要特點是能夠對外來病原體產生保護性免疫應答，而對自身及環境中無害的抗原保持免疫耐受。近來研究表明，趨化因子受體CCR7（ CC-chemokine receptor 7） 通過參與胸腺結構和功能的構建，介導免疫細胞歸巢至淋巴器官（ 如初始及調節性 T 細胞通過高內皮微靜脈歸巢至引流淋巴結、穩態及炎癥狀態下樹突狀細胞通過引流淋巴管進入淋巴結） 及在淋巴器官內的準確定位，在免疫反應及免疫耐受中發揮重要作用。

1 CCR7 及其配體 CCL19、CCL21

CCR7 屬于趨化因子受體超家族中的一員，與其他趨化因子受體一樣，是具有 7 個富含疏水氨基酸的 α 螺旋跨膜區結構，通過異源三聚體 G 蛋白及其下游分子調節信號傳導。CCR7 表達在半成熟和成熟 DCs、初始 B 細胞、T 細胞、Treg 細胞、特定發育階段的胸腺細胞、中樞記憶性 T 細胞、，以及其他非免疫細胞（ 如各種各樣的腫瘤細胞） .

CCR7 的配體為次級淋巴組織趨化因子 （ sec-ondary lymphoidchemokine,SLC） ,即 CCL21 和 EB 病毒誘導分子-1 趨化因子（ Epstein-Barr virus-inducedmolecule-1ligand chemokine, ELC ） , 即 CCL19.

CCL19、CCL21 均為 CC 類趨化因子，CCL21 通常組成性地高度表達在周圍淋巴器官胸腺依賴區高內皮微靜脈（ high endothelialvenule,HEV） 周圍，在淋巴管內皮及 T 細胞富集區基質細胞也有不同程度表達。CCL19 主要由淋巴結副皮質區基質細胞產生，其中已遷至該區的成熟 DCs 自身也可分泌 CCL19,又成為淋巴結內 ELC 的重要來源。相比 CCL19,CCL21 對 T 細胞[1]和 DCs[2]的趨化性更強。對于同時存在 CCL19、CCL21 的微環境，CCL19 與 CCR7 結合后能夠有效促使 CCR7 磷酸化和內化，使受體對CCL21 失敏，而 CCL21 則無此作用，表明 CCL19 對CCR7 的作用時限比 CCL21 短[1].

2 CCR7 調節免疫細胞的遷移

2. 1 樹突狀細胞（ dendritic cells,DCs） DCs 作為哨兵細胞存在于皮膚及呼吸道、消化道、泌尿生殖道的黏膜層中。在感染和炎癥的刺激下，血循環中的未成熟 DCs 及其前體進入炎癥部位，通過受體介導的胞吞、吞噬和吞飲等作用攝取環境中的抗原物質，并逐漸發育成熟，抗原攝取、加工和呈遞能力發生顯著變化，MHCⅡ類分子、CD80、CD86、CD83 等共刺激分子及 CCR7 表達上調。隨后負載抗原的 DCs 在CCR7 的介導下通過輸入淋巴管進入淋巴結，并遷移至 T 細胞富集區與 T 細胞相遇并呈遞抗原，激活初始 T 細胞從而發動免疫應答。對 plt/plt、CCR7- / -和 CCR19- / -模型小鼠研究發現，CCR7 和CCL21 對于穩態及炎癥狀態下 DCs 歸巢至淋巴結中起著關鍵作用，而 CCL19 則可有可無[3-4].CCR7- / -小鼠和野生型小鼠的皮膚和黏膜層中 DCs數量無差別，表明 CCR7 在招募 DCs 前體進入皮膚和黏膜層中沒有作用。然而，朗格漢斯細胞和真皮DCs 不能歸巢至引流淋巴結、體液免疫誘導延遲、不能誘導遲發型過敏反應[5].將 CCR7- / -小鼠骨髓源性 DCs 皮下注射或氣管內滴注至野生型小鼠，不能遷移至引流淋巴結[6],表明 DCs 自身需要表達CCR7 以歸巢至淋巴結，而非由于其他類型免疫細胞缺乏 CCR7 間接影響 DCs 的歸巢。此外，持續不斷歸巢至淋巴結的 DCs 還可通過提供淋巴毒素[7]
和血管內皮細胞生長因子[4]促進高內皮微靜脈的形成、成熟和外周血 T 細胞歸巢至淋巴結，維持淋巴結內 T 細胞再循環穩態。

然而 CCR7 并非決定 DCs 趨化特性的唯一因素。CCR7 趨化特性的發揮還受到 DCs 對 CCR7 配體的反應性調節，包括白三烯、前列腺素 E2、DAP12、CD38 等炎癥因子對于保持 CCR7 對其配體的敏感性均是必需的[8-9].這些信號分子可能通過影響 CCR7 與其配體結合后信號級聯瀑布的發生發揮調節作用。

2. 2 淋巴細胞 包括初始 T 細胞、Treg 細胞及中樞記憶性 T 細胞在內的大部分 T 細胞通過高內皮微靜脈進入引流淋巴結均需要 CCR7 的介導。在CCR7- / -小鼠中，淋巴結和派氏集合淋巴結中 T 細胞數量極度減少[5].將 CCR7- / -小鼠的 T 細胞過繼轉移至野生型小鼠中，其不能歸巢至引流淋巴結和脾臟白髓。而 B 細胞雖然也可由 CCR7 介導經過高內皮微靜脈進入淋巴結，且過繼轉移至野生型小鼠的 CCR7- / -B 細胞歸巢至淋巴結能力受損，但是其淋巴結歸巢能力并不完全依賴 CCR7,CCR7- / -小鼠淋巴結 B 細胞數量正常[10].CCR7 不僅是淋巴結歸巢受體，也參與初始 T 細胞、中樞記憶性 CD8 +T 細胞在血液和淋巴組織之間的再循環[11].此外，CCR7 參與效應 T 細胞從外周組織遷出，并經輸入淋巴管進入引流淋巴結，從而建立免疫記憶能力的過程，而 CCR7- / -小鼠的效應 T 細胞則持續局限于外周組織的炎癥部位[12-13].

3 CCR7 介導免疫細胞在淋巴結內定向移動和準確定位

穩態或炎癥狀態下，組織中的 DCs 在 CCR7 的介導下歸巢并結合至淋巴管內皮上的 CCL21[14],此后隨著淋巴流到達淋巴結被膜下竇，接著再次在CCR7 的介導下由被膜下竇遷移到副皮質區[15].初始 T 細胞進入淋巴結后以“隨意行走”的方式在淋巴結副皮質區網狀基質細胞上移動。當 CCR7 信號刺激增強時，T 細胞在淋巴結 T 細胞區的遷移速度提高，遷移范圍增大，因此與上述遷移到副皮質區的DCs 相遇并相互作用的機會增加[15].

CCR7 和 CXCR5 一起決定免疫細胞在次級淋巴器官功能微環境中的定位。初始淋巴細胞進入淋巴結后，CCR7 介導細胞遷移至 T 細胞區，而 CXCR5介導細胞遷移至 B 淋巴濾泡[16].濾泡 B 細胞被激活后，下調 CXCR5 的表達而上調 CCR7 的表達[17],使得濾泡 B 細胞短暫遷移至 T 細胞區，從而獲得CD4 + 輔助性 T 細胞（ TH） 的幫助。在隨后的免疫反應中，產生一小群低表達 CCR7 的 CD4 +CXCR5 + TH細胞，這些細胞可遷移至 B 淋巴濾泡為抗體的產生和免疫球蛋白類型的轉換提供幫助[18].

4 CCR7 在免疫反應和周圍耐受中的作用

4. 1 對病原體和同種異體抗原的反應 由于CCR7 及其配體對免疫細胞多方面的作用，以及對淋巴結副皮質區組織結構的重要性，CCR7- / -小鼠在給予單個模式抗原后觀察到微弱和延遲的適應性免疫反應[5].進一步研究觀察到，在給予 CCR7- / -小鼠水皰性口膜炎病毒（ vesicular stomatitis virus,VSV） 時，抗原水平較高時能產生正常的體液免疫反應，而抗原水平低時，其體液免疫反應功能損害。表明這種不依賴于 DCs 的 CCR7 介導的 B 細胞和 TH細胞的相互作用在低抗原水平時發揮重要作用[19].

此外，破傷風類毒素反復全身給藥時，CCR7- / -小鼠能夠產生全面完整的細胞免疫反應。以上表明，在抗原水平較高時，CCR7 對于誘導免疫反應的重要性下降。CCR7 及其配體作為同種異體移植免疫治療靶點備受關注。持續應用高濃度可溶性或穩態 CCL19及 CCL21,可通過 CCR7 影響細胞發育周期，從而引發小鼠和人 CD4 + 、CD8 + T 細胞增殖障礙，減弱同種異體混合淋巴細胞反應[20].全身應用 CCL19-IgG 可延緩心、腎移植物排斥的發生，阻止 T 細胞及DC 共定位于次級淋巴器官中，且大大影響 Ag 誘導的 T 細胞增殖[21].通過慢病毒轉染間充質干細胞從而上調 CCR7 的表達水平，可促進其移植后更有效地歸巢至淋巴結發揮免疫調節作用，從而降低經致死劑量照射小鼠骨髓移植后 GVHD 的發生率，延長存活時間[22].類似的，CCL21 體外預處理的 Treg細胞可上調 CCR7 的表達，其歸巢至淋巴結的能力增加，從而與抗原提呈細胞共定位于淋巴結副皮質區發揮免疫調節作用，誘導同種異體角膜移植免疫耐受[23].

由于 CCR7 介導多種免疫細胞的遷移和功能，其對移植排斥反應影響的研究結果也不盡相同。在CCR7- / -小鼠同種異體心臟或皮片移植模型中，移植物 T 細胞浸潤減少[24]、TH1 細胞反應性降低[21],從而移植物存活時間輕微延長。然而，由于 CCR7的缺陷，致耐受性抗原提呈細胞如漿細胞樣樹突狀細胞歸巢至淋巴結[25]和 Treg 細胞遷移至移植物受限[26],均對移植物存活產生不利影響。在用抗CD40L 單克隆抗體阻斷共刺激途徑聯合供者特異性脾細胞輸注誘導同種異體移植耐受的實驗中，主要組織相容性復合體錯配的野生型小鼠之間能成功誘導心臟移植物耐受，而以 CCR7- / -小鼠為受體時，由于 Treg 細胞和類漿細胞樣 DCs 歸巢至淋巴結受限，其耐受誘導失敗。選擇性輸入受體來源的CCR7 + / + Treg 或類漿細胞樣 DCs 則能顯著延長此誘導方案下移植物存活時間[25].

4. 2 對環境中抗原的耐受 在穩態下，外周 DCs（ CD11+MHCⅡhighDC） 不斷攝取自身和外來無害抗原并緩慢地持續不斷地遷往引流淋巴結，從而誘導對自身和環境中無害抗原產生免疫耐受[27].DCs的這種自發遷移機制仍不清楚，然而這種所謂的半成熟或致耐受性 DCs 通過引流淋巴管進入淋巴結完全依賴于 CCR7[27].在無菌條件下飼養的野生型小鼠，約 2% ~ 4% 淋巴結細胞表面表達 CD11 +MHCⅡhigh的 DCs 標志，而 CCR7- / -小鼠則缺乏這群細胞[27].由于負載抗原的 DCs 不能從腸黏膜固有層遷移至腸系膜淋巴結，CCR7- / -小鼠不能用卵白蛋白（ OVA） 誘導口服免疫耐受[28].直接吸入或經氣管內滴入 OVA,CCR7- / -小鼠淋巴結中同樣存在DCs 負載從肺臟來源的可溶性抗原，但不能將之呈遞給 CD4 + 和 CD8 + T 細胞。因此，野生型小鼠能夠誘導全身耐受，而 CCR7- / -小鼠則不能[6].在暴露 OVA 氣溶膠之前，CCR7- / -小鼠氣管內過繼轉移野生型骨髓來源 DCs 可避免免疫耐受誘導的失敗[6].存在于黏膜層的 DCs 在穩態下不斷攝取自身及外來無害性抗原并 CCR7 依賴地呈遞給引流淋巴結中的 T 細胞，從而誘導免疫耐受。

5 CCR7 對 Treg 細胞發育和功能的作用FOXP3 + CD4 + CD25 + Treg 細胞對自身及外來抗原的免疫抑制是外周耐受的有效機制之一。Treg細胞能在 CCR7- / -小鼠的胸腺中發育，并且數量與野生型小鼠無差別[29].CCR7- / -小鼠的 Treg 細胞在體外抑制 T 細胞增殖的能力與野生型小鼠相當[29].然而，Treg 細胞在體內遷移至淋巴結及在淋巴結 T 細胞區定位的能力受損，CCR7- / -小鼠的淋巴結中 Treg 細胞數量顯著減少，導致 CCR7- / -Treg細胞體內的免疫抑制作用嚴重損害，其帶來的結果比 CCR7- / -初始 T 細胞淋巴結歸巢障礙更嚴重[29].

與野生型相比，CCR7- / -小鼠及 plt/plt 小鼠均表現出延遲而更加劇烈的接觸致敏反應[29-30].Treg 細胞在淋巴結內發揮免疫抑制效應的機制仍存在爭議，可能是多種不同機制共同參與的結果。血循環中天然存在的 Treg 細胞均表達 CCR7,在其介導下 Treg 細胞通過高內皮微靜脈進入淋巴結并遷移至 T 細胞區從而發揮免疫抑制效應： ①與同樣由 CCR7 介導的攝取抗原并通過引流淋巴管進入淋巴結的 DCs 發生接觸，接受 DCs 提呈的抗原后增殖[29].②抑制同樣識別 DCs 提呈的抗原而引起的Th 細胞的增殖。同時，Treg 細胞還可通過干擾 Th細胞的歸巢及誘導其凋亡而減少 Th 細胞的數量[29].產生免疫應答后，淋巴結中的 CCR7 配體表達下調[31],其支持所有 CCR7+ / +T 細胞歸巢和生存的能力不足。因此，Treg 細胞和 Th 細胞在淋巴結中可能存在相互競爭 T 細胞歸巢和存活的信號，而CCR7 配體則可提供這種信號[32].③抑制效應性 T細胞的增殖和分化。以上 Treg 細胞發揮免疫抑制效應的所有機制，不管是與 DCs 或 T 細胞相互作用，均發生在淋巴結 T 細胞區，因此不可避免的依賴于 CCR7 介導的 Treg 細胞、DCs、Th 細胞的歸巢。

6 CCR7 對胸腺結構和功能的影響CCR7 參與胸腺對骨髓造血祖細胞的招募[33]及特定發育階段的胸腺細胞的遷移，CCR7- / -小鼠和plt / plt 小鼠由于胸腺細胞的遷移受損，其胸腺形態和結構紊亂、胸腺細胞數量減少及 T 細胞發育不良、TH1/TH2 平衡破壞[34]、陰性選擇受損[35]伴隨中樞耐受的缺失及導致自身免疫性疾病[35].

總之，CCR7 及其配體 CCL19、CCL21 對于不同亞群 T 細胞（ 如初始 T 細胞、Treg 細胞、中樞記憶性T 細胞） 和 DCs 歸巢至淋巴結，及在淋巴結特定區域內 DCs 與 T 細胞相互作用從而引起抗原特異性免疫應答是必需的。同時，這種 CCR7 依賴的 T 細胞與 DCs 的歸巢及在次級淋巴器官中的相互作用對于免疫耐受的誘導同樣起著重要作用。此外，CCR7 對于穩態下胸腺內 T 細胞的發育及陰性選擇不可或缺。通過研究 CCR7 及其配體在免疫反應及耐受中的作用，以 CCR7 介導的信號通路為干預靶點，有望在與其相關疾?。?如移植排斥反應、自身免疫性疾病、過敏性疾病、腫瘤等） 的研究與治療中取得突破。