創傷后應激障礙\\( PTSD\\) 是癥狀及后果嚴重的應激相關類精神障礙。因時代特點而高伴發、共病多且難治,成為關注的焦點。但其發病機制尚不十分清楚,目前認為,神經內分泌及免疫的改變是其它器官改變的先導和基礎,應激狀態下上述的變化錯綜復雜,相互影響作用。目前相對得到共識的是 PTSD 患者的促腎上腺釋放因子\\( CRF\\) 增高,但其反映免疫功能變化研究未有一致的結果。本研究旨在比較經歷創傷事件人群發生與未發生 PTSD 者免疫相關因子的差異,并探討其與 PTSD 病情嚴重程度的相關性。

1、 對象與方法

1. 1 對象 收集病例及對照組均來自 2011 年 1 月—2012 年7 月石河子大學醫學院第一附屬醫院 \\( 康復心理科,急診外科,神經外科,燒傷科,骨科\\) ,在發生創傷事件的本人\\( 包括目擊者\\) 及家屬\\( 突發意外事故亡故的患者家屬\\) ,均未經精神科藥物治療,實驗組與對照組經歷創傷事件后持續時間 >1個月。PTSD 組: 入組標準: ①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第 4 版\\( DSM - Ⅳ\\) 中的 PTSD 診斷標準; 創傷后應激障礙問卷\\( PCL - C\\) 17 個條目中,每個條目在 3 分\\( 即中度\\)及以上,確定存在此條癥狀并計入總分。量表總得分≥50 分并經 2 名主任醫師結合臨床評定才能納入實驗組; ②年齡在18 歲以上,性別不限; ③意識清楚、且愿意接受各類問卷、量表調查者; ④至少半年內未用過免疫抑制劑及免疫增強劑; ⑤過去半年沒有接受過精神鎮靜類藥物治療; ⑥無酒精和藥物濫用史; ⑦創傷事件前無明顯軀體疾病異常為精神創傷者; ⑧受試者本人知情同意。排除標準: ①嚴重心、腦、肝、腎疾病及其他嚴重的軀體疾病,營養不良、肥胖者; ②內分泌系統、免疫系統疾病、神經系統疾病,急、慢性感染者; 其它精神疾病和精神發育遲滯; ③懷孕、哺乳婦女及月經期女性; ④有長期飲酒或藥物依賴史; ⑤既往有 PTSD 和重性抑郁癥者。對照組\\( 非PTSD 預恢復者\\) : 符合上述 PTSD 組入組標準② - ⑧及排除標準,經歷精神創傷事件本人及家屬未發生 PTSD 且 PCL - C< 12 分\\( 17 個條目中,每個條目在 3 分\\( 即中度\\) 及以上,才確定存在此條癥狀并計入總分\\) 并結合臨床確定為預恢復者作為對照組。

符合上述標準的創傷后應激障礙患者 15 例 PCL - C 量表得分: 52 ~79 分,平均\\( 62 ±8\\) 分,男 4 例,女 11 例,年齡 24~ 60 歲,平均\\( 43. 1 ± 10. 2\\) 歲,病程 2 個月 ~ 3 年。同期以取得知情同意的經歷精神創傷事件非 PTSD 者且達到納入對照組標準 15 例[\\( PCL - C 量表得分: 0 ~ 11 分,平均\\( 4 ± 4\\)分],男 11 例,女 4 例,年齡 24 ~67 歲,平均\\( 38. 8 ±12. 1\\) 歲。

兩組在各項社會人口學特征上的差異除性別有顯著性外\\( P= 0. 027\\) ,年齡、受教育程度、婚姻均無差異。

1. 2 方法 以創傷后應激障礙問卷\\( PCL - C\\) 評估患者病情的嚴重程度。該問卷是根據 DSM - IV 關于 PTSD 癥狀的標準而制定的,用于 PTSD 癥狀的評定。共 17 個條目,用來評定再體驗、麻木和回避、過度喚起 3 個癥狀群。問卷采用 5 級評分,1 = 沒有發生; 2 = 輕度; 3 = 中度; 4 = 重度; 5 = 極重度。量表的一致性系數為 0. 188 ~ 0. 194。重測信度為 0. 183 ~0. 188。與 SCL - 90 的焦慮、抑郁和恐怖因子的相關性在0. 173以上,與 DSM - IV 的診斷符合率在 90% 以上。

1. 3 血清細胞因子的測定 抽取受試者空腹靜脈血 3 ml

采血時間為早晨 8: 00 ~9: 00 之間,且女性處于非月經期。血標本在自然狀態下放置 30 min 后離心處理\\( 2500 r/min,10min\\) ,分離出血清分裝,置于-70℃ 冰箱內凍存。采用上海西唐生物科技有限公司提供的酶聯吸附反應試劑盒采用雙抗體夾心 ABC - ELISA 法檢測血清細胞免疫因子\\( 包括白介素 IL- 2,IL - 6,IL - 10、腫瘤壞死因子 TNF - α\\) 水平。測試材料、測試方法及具體操作均由上海西唐生物科技有限公司完成。15 例 PTSD 患者和 15 名對照者完成了上述相關因子水平測定,濃度單位\\( pg/ml\\) 。

1. 4 統計處理 采用 SSPS17. 0 統計軟件進行數據的統計處理,計量資料采用\\( x珋 ± s\\) 描述,兩組間比較采用獨立樣本的非參數秩和檢驗; 計數資料采用頻數\\( %\\) 描述,組間比較采用Fisher 確切概率檢驗,相關分析采用 Spearman 相關分析,P <0. 05 為差異有統計學意義。

2、 結 果

2. 1 兩組血清細胞因子水平比較 見表 1。兩組人群血漿白介素 IL -2 測定值分布有顯著性差異,其余無顯著性差異。

2. 2 PTSD 組血清細胞因子水平與 PCL - C 得分的相關性結果顯示,白介素 IL -2 與 PCL 得分相關系數 r = -0. 219,P =0. 433 \\( 雙側\\) ; 白介素 IL - 6 與 PCL 得分的相關系數 r =-0. 029,P = 0. 919\\( 雙側\\) ; 白介素 IL - 10 與 PCL 得分相關系數 r = -0. 247,P =0. 374\\( 雙側\\) ; TNF - α 與 PCL 得分的相關系數 r =0. 428,P = 0. 111\\( 雙側\\) 。PTSD 組細胞因子水平與PCL - C 得分均無明顯相關。

3、 討 論

PTSD 是個體遭受威脅或災難性精神創傷,導致延遲出現和長期持續的精神障礙。癥狀一般在遭受創傷后數日甚至數月后出現,病程可長達數年。臨床上難以治療。從創傷后應激障礙的臨床癥狀學看,患者在不斷的“閃回”中持續性焦慮、恐懼,并出現高警覺癥狀,部分患者最終走向精神殘疾或因無法承受痛苦而自殺,這些表現部分從神經免疫研究中尋根得到了相應的理論支持。而 PTSD 一旦發生,就容易慢性化及共病。國內王玲等研究發現,應激障礙可致免疫功能異常。而研究發現從海灣戰爭歸來的老兵\\( 慢性 PTSD\\)常伴多種涉及免疫學相關機制的疾病,提示其免疫學改變可能是 PTSD 合并其它軀體和精神疾病的核心生物學機制。

在遭受創傷事件后,精神應激通過神經系統與免疫系統相互作用和影響。神經 - 內分泌系統和免疫系統的信息物質有很多同源性,其相關受體交叉分布,從這個理論講,PTSD 可能是多系統損害的全身性疾病。PTSD 的神經生物學研究揭示,神經內分泌系統調節的紊亂與 PTSD 的發生密切相關。

許多研究證實,PTSD 存在下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸\\( HPA\\)的紊亂,如 Bremner等通過對比發現,PTSD 患者 CRF 含量明顯高于正常對照組。而 CRF 是可調節并抑制過度應激反應最重要的神經調質之一。CRF 可以增加 IL -2 和 IL -6,后兩者都是與 HPA 軸作用的典型的促細胞生長的免疫調節因子。而細胞因子如 IL - 1、IL - 2、IL - 6、及 TNF 等也能刺激下丘腦分泌 CRF。故免疫和 HPA 的雙向作用維持穩態平衡,兩個系統的完整對恰當的應激反應很重要。

本研究顯示,IL - 2 的增高,提示 PTSD 患者處于高應激狀態中,CRF 升高的同時可能 IL -2 分泌也在增加表現免疫相對增強,而免疫和 HPA 平衡體系中 IL -6 與 IL -2 并未顯示有意義的同步升高,考慮可能其免疫網絡機制與影響因素的復雜性有關。本研究顯示其免疫學變化與 PTSD 癥狀的嚴重程度不存在相關關系,而與以往研究有出入。結合除 PTSD患者 IL -2 有差異的升高外,其余細胞因子的無差異性,考慮還不能就此推論有廣泛的免疫異常,需要擴大樣本量對創傷事件及病程歸類區分 PTSD 亞型進一步研究。

在免疫細胞因子產生轉化過程中,初始的輔助 T 細胞\\( TH0\\) 被激活后趨向于分泌可能的細胞因子亞型 - TH1 和TH2 亞型。TH1 細胞因子\\( IL - 2、TNF 等\\) 一般與細胞免疫有關,而 TH2 細胞因子\\( IL -6、IL -10 等\\) 更主要調節體液免疫功能。TH1 / TH2 的平衡紊亂可能與許多疾病相關。本研究顯示 PTSD 患者 IL -2 水平異常,傾向于 TH1 模式,而以往的研究多傾向于 TH2 模式。從理論上說,在 PTSD 應激模式中,由 TH1 模式過度轉化到 TH2 模式,有其現實意義,從急性應激 TH1 模式的“截殺”環境中過度到 TH2 模式建立起“預警布控”體系是一種有效“節能”防護。而本研究所傾向的 TH1模式,考慮可能與本病的特異性癥狀持續“閃回”有關,PTSD患者在不斷“閃回”中的精神能源消耗巨大而處于不斷透支過程中,如持續 TH1 細胞強烈應答. 可能與不明原因的慢性炎癥、自身免疫性疾病、遲發性超敏反應有關。并易共病,這也可能是一些 PTSD 患者最終走向精神殘疾的原因之一。

本研究顯示,PTSD 組除白介素 IL - 2 存差異外,余細胞因子兩組比較均無顯著性差異。與以往部分研究結果相似,如宋煜青等研究結果顯示,PTSD 患者血漿 IL - 6 與非PTSD 受應激組及正常組比較無明顯差異; Baker DG等通過 11 例參戰老兵 PTSD 與 8 名健康者對照發現,兩組血漿 IL- 6 濃度無組間差異,但 PTSD 患者腦脊液 IL - 6 升高;Wong等通過 15 例慢性 PTSD 與 8 例非 PTSD 對照比較發現,其和對照組基礎血漿或全血 IL - 6 無差異,PTSD 組基礎血漿或全血 IL - 10 增加; 郭敏等研究顯示,PTSD 組血清IL - 2、IL - 4、IL - 6、IL - 8、IL - 10 及 TNF - α 水平顯著高于正常對照組。但也有報道 PTSD 組 IL -2、TNF - α 水平明顯低于正常組。研究結果很難統一?？紤]其結果受多方面因素影響所致,有如下不足需改進: ①樣本量有限,本研究為小樣本非正態分布的非參數檢驗,會丟失部分相關信息; ②人口學資料中,兩組性別有顯著差異,由于神經、內分泌及免疫多系統反饋互動關系,考慮性激素的變化也會對后面檢驗比較有一定影響; ③創傷事件的種類和持續時間,創傷事件后人群的免疫情況受軀體及精神狀況和共病率高等影響因素較大,以及樣本的采集時間,測定方法和材料,均會影響后期測定結果。

綜上所述,本研究顯示 PTSD 患者白介素 IL -2 水平存在異常,但受樣本量的影響,目前的結果仍不能得出一致廣泛的PTSD 免疫異常結論。而神經、內分泌及免疫多系統復雜互動反饋機制以及諸多影響 PTSD 發展形成因素,需在大樣本情況下,區分 PTSD 臨床亞型,其免疫學水平與相關性有待進一步研究。