哺乳動物的大腦皮層，特別是人腦，是神經系統中最復雜的結構，負責執行如認知、感知等最為復雜的神經活動， 具有空間推理、 抽象思維的能力，是意識活動的基礎。由于神經干細胞可分化為神經元，因此給顱腦創傷、腦出血和帕金森綜合征等神經系統疾病的組織修復帶來了希望。 了解腦發育的過程和機制， 對認識神經系統如何行使正常功能， 以及神經系統疾病的發生發展和治療具有重要意義。

成年哺乳動物的大腦皮層包括大量的投射神經元、中間神經元和神經膠質細胞。投射神經元是主要的功能單位，通過神經遞質傳遞神經沖動，長軸投射到皮層的腹側或對側大腦皮層。 大部分中間神經元是抑制性神經元， 與投射神經元形成局部環路從而調節神經活動。 神經膠質細胞是非神經元細胞，可以維持內穩態并形成髓磷脂，為神經元提供支持和保護作用。 在胚胎發育和嬰兒出生后發育的過程中， 這些神經細胞的產生與神經前體細胞的增殖、分化和遷移密切相關。

位于神經上皮的神經干細胞直接或間接地產生哺乳動物中樞神經系統的所有神經元， 除此之外，它們還產生其他必需的神經細胞，即中樞神經系統的大膠質細胞： 星形膠質細胞和少突膠質細胞。 本文主要介紹發育時期大腦皮層中神經發生的過程。

本文中的神經干細胞是指出現在不同神經發育階段且滿足以下特點的前體細胞： 首先，具有自我更新能力，能夠進行有限或無限的細胞分裂；其次，具有多能性，能夠直接或間接產生不同類型的分化細胞，例如不同類型的神經元和神經膠質細胞。

1 大腦皮層發育

脊椎動物神經系統的所有細胞都衍生自外胚層，一部分外胚層分化成神經外胚層，然后變厚構成所謂的神經板， 在此神經上皮細胞開始進行神經分化。神經板經歷折疊的過程稱為神經胚形成，響應來自脊索的細胞外信號， 沿著胚胎的前后軸形成神經管。完整的中樞神經系統產生于神經管。

在神經胚形成期間，神經板變窄并折疊自身，形成縱向向內的凹槽，其邊緣稱為神經褶，神經褶逐漸增高并分別從左、右側向中軸上方接近，隨著神經褶的閉合，神經板呈管狀閉合形成神經管。神經嵴細胞是一個獨立的祖細胞群體，源自神經褶，散布在周圍組織中，是周圍神經系統的祖細胞。神經管的尾部區域產生脊髓和大腦的延髓區域。 沿著這條軸線的增殖速率不同， 使得某些區域有差異地橫向擴張。在發育早期，神經管的吻端形成 3 個腦泡：后腦、中腦和前腦。 大腦的復雜性隨著發育進程逐漸增加， 后腦分化形成腦橋、 小腦及末腦（myelencephalon），中腦分化形成頂蓋（tectum）和大腦腳（cerebral peduncles），前腦 分 化 成 間 腦 和 端腦，間腦分化成丘腦、下丘腦和視網膜，端腦則分化出基底神經節、海馬、杏仁核、嗅球和大腦皮層。

對于構成成熟大腦皮層的分化細胞來說，其產生遵循特殊的順序：首先形成神經元，然后是膠質細胞。 在大腦皮層中， 神經元分為 6 層，它們的產生遵循先內層后外層的順序。最先形成的神經元組 成 前 板 （preplate），前 板 位 于 軟 腦 膜 和腦室面的中間， 其中包含最早生成的神經元，這些神經元主要是 Cajal-Retzius 細胞。 接著是皮層板（cortical plate）神經元，在皮層板出現以后，前板就分成了 2 個部分---邊緣區（marginal zone）和底板（subplate）。Cajal-Retzius 細胞進入邊緣區，位于皮層板的上方；底板移向皮層的最底部。 皮層板在這 2 層中間生成，皮層板神經元的形成遵循層特異（layer-specific）的時間順序，初生的神經元形成深層，而后期出生的神經元穿過深層神經元遷移出去形成淺層。不同層的投射神經元產生的時間會出現重疊。神經元的產生和分層受到嚴格調控，皮層的內層Ⅵ、Ⅴ層先形成，然后外層Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ層依次形成[1 ]. 神經膠質細胞在神經元之后產生，皮層中間神經元在端腦腹側形成并切向遷移到皮層。

神經發生開始之前， 神經上皮由單層神經上皮細胞組成。早期神經上皮的膨脹主要是橫向的，由神經上皮細胞的對稱增殖分裂造成， 由于是單層神經上皮細胞組成， 早期非神經源性神經上皮被稱為被假復層。當神經管閉合神經發生開始時，分層才真正開始，其他區域的組織開始徑向膨脹。

在此過程中，神經上皮膨脹形成發育中的皮層壁。

神經上皮細胞的細胞體構成面對腦室面的層，被稱為腦室區（VZ）。 由腦室區衍生出的區域是腦室下區（SVZ）。 腦室下區主要是由分層的基底神經前體細胞（BP）分裂和積累所形成。 在擁有更長的神經發生時期和發育出腦容量更大的生物， 如靈長 類 動 物 中 , 早 期 SVZ 可 細 分 為 一 個 內 SVZ（ISVZ）和外 SVZ（OSVZ）。 基底神經前體細胞和基底放射狀膠質細胞積聚在這些子區域， 并且被認為對增加神經元和新皮層的膨脹做出了巨大貢獻。神經元從這些祖細胞誕生，聚集在組織的基底側，形成大腦皮層含神經元的層。 在發育結束時，哺乳動物的大腦中形成了包含著不同類型神經元的 6 層皮層。

2 神經干細胞

2.1 神經干細胞的來源 神經干細胞的來源主要有胚胎干細胞和成體干細胞 2 個途徑。 前者包括早期胚胎細胞和胚胎神經組織細胞， 后者包括存在于成體神經組織中的干細胞和從其他組織中分化得到的干細胞。

2.2 神經干細胞的分布 最初的神經干細胞在胚胎發育中出現得非常早，組成神經上皮和神經板。

隨著發育的進行， 神經干細胞的分化潛能逐漸變窄，這受限于它們所能分化形成的細胞種類。 神經上皮細胞產生不同類型的神經祖細胞， 再由神經祖細胞產生組成成體大腦皮層的所有分化細胞。

大部分的神經發育發生在胚胎發育過程中， 僅有小部分神經干細胞在成體特殊位置仍有保留。 神經管形成后， 神經干細胞位于神經管的腦室壁周邊。 關于成腦神經干細胞的分布，在成年嗅球、皮層、室管膜層或者室管膜下層、紋狀體、海馬的齒狀回顆粒下層等腦組織中都分布著神經干細胞。

2.3 細 胞分裂模式 細胞分裂模式 ,是讓神經干細胞選擇自己發展道路的基本機制之一。 對稱細胞分裂產生的 2 個子細胞具有相同的命運， 對稱細胞分裂分為對稱增殖性分裂和對稱神經源性分裂，對稱增殖性分裂產生 2 個子代神經干細胞，對稱神經源性分裂產生的 2 個子代細胞則都是神經元。在后一種情況下，親代祖細胞不能再被劃分為干細胞，因為它不再具備自我更新的能力，一般稱其為終端或非干細胞樣祖細胞。

不對稱自我更新分裂產生的 2 個子細胞中，一個子代細胞具有類似其親代細胞的干細胞命運，另一個子代細胞則與其有著不同的命運，這個非干細胞命運的子代細胞可以是一種非干細胞樣祖細胞，也可以是神經元。 在神經發生期間，細胞分裂也可以是不對稱的神經源性分裂， 一個子代細胞成為神經源性非干細胞樣祖細胞， 而另一個成為神經元，這種分裂也沒有發生自我更新。

2.4 常見的神經干細胞

2.4.1 神 經上皮細胞 （neuroepithelial cells,NE 細胞） 在神經發生前，神經板或神經管由形成神經上皮的單層神經上皮細胞組成。 由于 NE 細胞的細胞核在細胞周期中沿頂端-基底軸（apical-basalaxis） 上 、 下 遷 移 , 所 以 神 經 上 皮 看 上 去 是 多 層的[3]. 神經上皮細胞具有上皮細胞的典型特征 ,而且沿著頂端-基底軸線上高度極性化。 當其細胞核遷移到室管膜區（ventricular zone,VZ）的頂面時，細胞進行有絲分裂；當細胞核遷移到基面時，細胞進入 S 期[4]（圖 2a）。

2.4.2 放 射狀膠質細胞 （radial glial cell ,RG 細胞） 放射狀膠質細胞（radial glial cell,RG 細胞），又稱尖端神經前體細胞。 在小鼠胚胎期第 10 天（E10） 左 右 , 神經上皮細胞開始具有膠質細胞的特性，并開始轉化成放射狀膠質細胞。放射狀膠質細胞具有頂面-基面軸線的極性， 放射狀膠質細胞的胞體位于室管膜區， 與神經上皮細胞的細胞核在整個胞質中上、下遷移不同，放射狀膠質細胞細胞核的上、下遷移只在室管膜區進行，有絲分裂發生在腦室面[5 ]（ 圖 2b）。 從胞體伸出細長的突起，分別接觸腦室面和軟腦膜面，作為神經元遷移的支架， 腦室面的突起間形成粘附連接（adherensjunction）的 結構[6]. 新生投射神經元以放射狀膠質細胞的突起為“腳手架”向外遷移，形成時間較早的神經元定位于深層皮層， 而形成時間較晚的神經元則穿過早期形成的神經元定位于淺層皮層。

實時影像研究顯示，在神經系統發育的開始階段，放射狀膠質細胞主要通過對稱分裂擴展自身的數量，而在神經發生的高峰期，大部分放射狀膠質細胞進行不對稱分裂維持自我更新， 同時產生放射狀膠質細胞和中間前體細胞/基底神經前體細胞（IP/BP 細胞 ）[7]（圖 1）。

2.4.3 短神經前體細胞 （short neural precursors ,SNP） 短神經前體細胞與放射狀膠質細胞類似 ,同樣位于室管膜區，并且在室管膜區表面進行細胞分裂。盡管短神經前體細胞的頂端纖維接觸到了室管膜區表面，但它們較短的基底纖維被限制在室下區（subventricular zone,SVZ）[8]. 目前沒有明確的證據表明 SNP 究竟屬于神經前體細胞， 還是沒有失去室管膜區表面接觸的早期中間前體細胞（IP）。

2.4.4 Outer radial glia cells（oRG 細 胞 ） 近期研究表明， 在靈長類和嚙齒類中存在一類新的神經前體細胞---oRG 細胞。 oRG 細胞源于放射狀膠質細胞，定位于室下區的外側（outer subventricularzone,oSVZ）[9]. 與 放射狀膠質細胞具有雙向極性不同，oRG 細胞具有單向極性，有基底纖維向軟腦膜面延伸，但沒有頂端纖維向室管膜區延伸。培養胚胎皮層切片的實時影像顯示， 在細胞分裂期，oRG 細胞會沿著基底纖 維快速移動 , 此過程叫做有絲分裂的神經元體細胞易位。 然而除了細胞核定位的不同，oRG 細胞與放射狀膠質細胞的表型非常相似， 在神經發生的高峰期也進行不對稱分裂，產生中間前體細胞/基底神經前體細胞（IP/BP細胞）或神經元。

2.4.5 基 底神經前體細胞 （basal progenitor cells,IP/BP 細 胞 ） IP/BP 細胞是一類非 極性的神經前體細胞，存在于室下區，放射狀膠質細胞的軟膜面一側，由放射狀膠質細胞和 oRG 細胞分化而來[10].它們在小鼠體內一般只進行 1 次對稱分裂， 產生2 個 相同的分化細胞 , 在人體內進行多次對稱分裂，產生大量 IP/BP 細胞，然后進行對稱分裂產生大量神經元[11]. BP 細 胞和 oRG 細胞在靈長類動物中的數量要遠遠大于在嚙齒類動物中的數量。

可以判斷這種數量差異是生物鐘對皮層容積和表面積的需求不同導致的， 因為物種間神經生理性活動的復雜程度存在巨大差異[12]（圖 2c）。

3 結語

了解大腦皮層的發育過程及參與神經發生的各類神經前體細胞， 對于認識大腦的發育過程和神經系統如何發揮正常功能具有重要意義。 但在臨床應用中，尚面臨許多亟待解決的問題：首先，神經干細胞的誘導、 分化及遷移等調控機制還有待進一步研究， 這對于神經干細胞是否致瘤問題的解決具有重要作用；其次，在神經組織的修復過程中，究竟是干細胞分化的神經元起作用，還是干細胞分泌的神經營養因子在起作用， 目前還存在爭議。隨著對神經醫學研究的不斷深入， 神經干細胞在臨床應用中將有更廣闊的前景。