奧扎格雷是一種選擇性血栓素 A2\\( TXA2\\) 合成酶抑制劑,其鈉鹽奧扎格雷鈉\\( sodium ozagrel\\) 是抗血栓藥物,具有抑制血栓形成及改善循環作用.國內外對其在腦缺血再灌注損傷及心肌缺血等方面都進行了深入研究,但對于視網膜缺血再灌注損傷的研究欠缺.綜合文獻,對奧扎格雷鈉在臨床中的應用綜述如下.
1 奧扎格雷鈉與缺血再灌注損傷
1. 1 缺血再灌注損傷機制 缺血再灌注損傷的發生機制尚未徹底闡明.目前認為自由基的作用、細胞內鈣超載和白細胞的激活是缺血一再灌注損傷的重要發生學環節.①自由基的作用: 缺血 - 再灌注時氧自由基生成增多[1],通過對細胞的膜磷脂、蛋白質、核酸及細胞外基質造成對細胞的損傷[2].②鈣超載的作用: 再灌注后,胞漿中 Ca2 +濃度大量增加,可刺激線粒體和肌漿網的鈣泵攝取鈣,使胞漿中的 Ca2 +向線粒體和肌漿網中轉移,使細胞能量供應不足[3].細胞內 Ca2 +超載可激活多種磷脂酶,促進膜磷脂的分解,使細胞膜及細胞器膜均受到損傷.鈣超載還可促進自由基形成,使肌原纖維攣縮、斷裂,生物膜機械損傷,細胞骨架破壞等.③白細胞的作用: 在缺血和再灌注早期白細胞即粘附于內皮細胞上,隨后有大量血小板沉積和紅細胞緡錢狀聚集,造成毛細血管阻塞.白細胞還能產生多種自由基造成對細胞的損傷[4].④高能磷酸化合物缺乏: 再灌注時線粒體受損,ATP 的前身物質減少造成高能磷酸化合物缺乏.⑤內皮素\\( ET\\) 的作用: ET 促進心臟缺血再灌注損傷的機制與心肌膜上 ET 受體上調、促進胞內鈣超載、PMN 聚集、粘附、氧自由基釋放及內皮細胞自穩態失衡有關.⑥血管緊張素Ⅱ\\( angiotensionⅡ\\) 的作用: AngⅡ促進交感神經末梢釋放兒茶酚胺、收縮血管、刺激醛固酮分泌、促進心肌血管平滑肌增殖和肥厚等生理作用,主要由 AT1 介導.AngⅡ與再灌注損傷關系密切.主要表現在再灌注過程中 AngⅡ水平增高,AT1 受體上調,以及應用 ACE 抑制劑或 AngⅡ受體拮抗劑具有抗再灌注損傷的作用.
1. 2 奧扎格雷鈉的藥理作用 奧扎格雷的化學名稱為反式 - 3-[4 - \\( 1H - 咪唑 - 1 - 甲基\\) 苯基]- 2 - 丙烯酸,奧扎格雷是一種選擇性血栓 A2\\( TXA2\\) 合成酶抑制劑[5],奧扎格雷鈉\\( sodi-um ozagrel\\) 是一種作用強、選擇性高的血栓素合成酶\\( TXA2\\) 抑制劑,其作用機理是有效地阻斷血栓素合成酶\\( TXA2\\) 的生成,促進前列環素\\( PGI2\\) 的產生,從而升高 PGI2/TXA2 的比值,有效抑制血小板的聚集[6],擴張血管,防止血栓形成及溶解已形成的血栓,改善微循環.
1. 3 奧扎格雷鈉對心肌缺血再灌注損傷的作用 心肌缺血損傷與氧自由基的產生關系密切,活性氧可導致心肌細胞膜發生脂質過氧化而引起損傷[7].心肌缺血引起心肌細胞代謝紊亂,尤其是能量物質的生成銳減、正常心功能難以維持、心肌收縮性減弱、心舒張功能障礙等.王茜莎等[8]實驗表明,奧扎格雷鈉能顯著延長小鼠常壓耐缺氧條件下的存活時間,增加心臟對缺氧狀態下的耐受性,并能有效對抗異丙腎上腺素引起心肌耗氧量增加而導致的心肌缺血缺氧,改善心功能.
此外,奧扎格雷鈉能夠減輕心肌缺血程度及范圍,降低血清心肌酶水平,維持細胞膜的完整性,減少自由基對心肌細胞膜的損害,起到保護受損心肌細胞的作用.另外,可改善冠脈循環,提高心肌氧的供應,調節心肌氧的供需平衡,減輕心肌缺血性損傷[9 ~11].
1. 4 奧扎格雷鈉對腦組織缺血再灌注損傷的保護作用 腦缺血一定時間恢復血液供應后,其功能不但未能恢復,卻出現了更加嚴重的腦功能障礙,稱為腦缺血/再灌注\\( cerebral ischemia -reperfusion,CIR\\) 損傷,多發生于 50 歲以后,男性略多于女性[12].其機制較為復雜,主要與自由基過度形成[13]、興奮性氨基酸毒性作用、細胞內鈣超載、炎性反應等多種機制有關.神經細胞凋亡是腦缺血/再灌注損傷后出現的最重要的形式,是在基因調控下通過多種復雜途徑介導完成的.腦血栓形成的主要好發部位主要是頸總動脈、頸內動脈、基底動脈下段、椎動脈上段、大腦前動脈、大腦中動脈主干、大腦后動脈及椎一基底動脈交界處等動脈血管[14].
奧扎格雷鈉能減輕缺血再灌注后大鼠海馬區神經細胞Caspase - 3、丙二醛\\( MDA\\) 表達,增加 Bcl - 2、超氧化物歧化酶\\( SOD\\) 表達來減輕海馬神經細胞損傷.其中超氧化物歧化酶\\( SOD\\) 是一種金屬蛋白酶,在生物體內能夠清除氧自由基,保護生物體免受自由基的攻擊[15].奧扎格雷鈉能降低 IL -6 水平,保護內皮受損,同時可促進前列環素 PGI2 的合成,改善體內TXA2 和 PGI2 的平衡關系,進而擴張血管; 另外,不可解除血管痙攣,抑制血小板聚集,有利于改善腦血流量.奧扎格雷鈉從血流方面和非血流方面減輕自由基產生、細胞凋亡而起到腦保護作用.
奧扎格雷鈉與其他藥物聯合對腦組織缺血再灌注損傷的保護作用可加強,如奧扎格雷鈉聯合長春西汀注射液,可協同發揮抗血小板聚集、保護腦組織的功效[16],且不良反應的發生率顯著降低[17].而依達拉奉和奧扎格雷鈉聯用既能快速地改善腦供血,又可以很好地保護腦細胞,恢復腦梗死缺血半暗帶神經細胞功能,治療急性腦梗死有效安全[18].
1. 5 奧扎格雷鈉對肢體缺血再灌注所致肺損傷的保護作用肢體缺血再灌注損傷\\( LIRI\\) 性疾病日益增多,肢體缺血再灌注\\( LIR\\) 在臨床上可造成急性肺損傷\\( ALI\\) .ALI 在臨床上主要表現為肺水腫、肺動脈高壓甚至急性呼吸功能衰竭.LIR 所造成的機體改變是過量生成的氧自由基\\( oxygen free radicals,OFR\\) 造成介導血小板活化,生成大量 TXA2,促進 PGI2 生成和釋放.PGI2 主要由血管內皮細胞生成,能擴張血管,抑制血小板聚集.TXA2 主要由血小板生成,既能引起血管收縮,還能引起血小板聚集.正常情況下,TXA2 和 PGI2 處于適當的比例,根據判定 PGI2 與 TXA2 含量可特異性地反映血小板活化和破壞程度[19].LIR 造成的缺血缺氧通過擾亂 TXA2/PGI2 的平衡,造成微血管強烈收縮、氧自由基過量生成,導致膜結構脂質過氧化和膜通透性增高,造成損傷進一步加重[20].
LIR 后 ALI 過程中有各種細胞因子參與的炎癥反應,其中包括 IL -8 和 TNF - α[21].TNF - α 是可通過很多途徑引起肺損傷,并使炎癥信號產生級聯放大作用,直接損傷內皮細胞,使毛細血管通透性增高[22].IL - 8 是一種中性粒細胞趨化因子,可進一步誘導中性粒細胞的遷移、黏附和浸潤.孟慶春[23]等研究表明奧扎格雷鈉能夠顯著降低肺組織中 TNF - α 和 IL -8 水平,減輕 LIR 引起的肺組織的炎癥反應.
2 奧扎格雷鈉的不良反應
王峰[24]等的臨床研究總結了奧扎格雷鈉可以引起變態反應、呼吸困難、過敏性休克、腦出血以及眼結膜出血等.應用過程中應注意用藥劑量,必要時抗變態反應治療及停藥,與其他藥物聯合應用時應慎重.
3 展望
綜上所述,奧扎格雷鈉對缺血再灌注損傷的保護作用不論是臨床中還是實驗中應用較多且應用較廣,已經擴展到機體的很多組織,但國內外對于奧扎格雷鈉對視網膜缺血再灌注損傷的作用的研究甚少.因此,研究奧扎格雷鈉對視網膜缺血再灌注損傷是否具有保護作用,以及其保護作用的機制具有重要意義.
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