1 引言

近年來，程序釋藥體系引起了人們的廣泛關注。相較于傳統的給藥方法，程序釋藥技術可以使藥物濃度在受藥體系內較長時間內維持在有效范圍內，并可以按照一定的作用規律緩慢或恒速的釋放，從而很好地避免了周期性受藥方式中藥物釋放初期的突釋以及后期不能完全釋放等問題，既提高了藥物的利用率，也降低了藥物的毒副作用（ Lei Let al. ,2010） .

程序釋藥技術的原型可以追溯到中國古代的“毒熨”,這是典型的透皮釋藥技術，特點是利用皮膚作為藥物輸入體循環的門戶，發揮藥物的治療作用?，F代醫學早期的程序釋藥技術主要應用于口腔（ Wang YZ et al. ,2010） .國外在 20 世紀 50 年代末開始研究口服緩釋制劑，70 年代被醫學界認可后上市的類型逐漸增加。目前國外上市的藥品總計200 余種。我國在 20 世紀 70 年代開始研究口服緩釋制劑，目前國內已批準上市的已有 30 余種，正在研制的品種達 80 余種。

在程序釋藥體系中，藥物分子與具有控釋性能的藥物載體按照一定的物理或化學方式相結合，通過特殊的藥物制劑工藝和技術，使藥物按要求地釋放以達到更好的治療效果，因而設計出具有控釋性能的藥物載和制劑技術是程序釋藥技術發展的關鍵（ Yadav AK et al. ,2010） .例如 20 世紀 60 年代即開始研究的口腔黏膜阿片，藥片在口腔濕潤的環境中整體溶蝕，其速率可通過改變最外層薄膜處方和制備方法來控制。治療新觀念促進了新釋藥系統的研發，新技術推動了制劑新產品上市（ Jamzad Set al. ,2005） .本文將詳細闡述程序釋藥的類型和實現方式，并對最近一些新的程序釋藥技術進行綜述。

2 程序釋藥的研究現狀

2. 1 程序釋藥的類型

2. 1. 1 速度控釋

1） 緩釋 屬控釋劑的初級劑型，主要是減慢釋放速度。其釋藥過程為一級速率。對血藥濃度和有效持續時間控制不嚴。臨床療效稍好于普通劑，但欠穩定，如何仲貴、唐星等研制出的曲尼司特緩釋膠囊（ 何仲貴等，1996） .緩釋可以分為延時緩釋和不延時緩釋兩類。

2） 速釋 將藥物高度分散形成均勻黏性混懸液，甚至以分子分散或制成分子包合物，其主要適用于溶解度小、溶解緩慢的藥物，如王卓等制備的阿司匹林分散片（ 王卓等，1996） 和 Gabr. KhairyE 等制備的氫氯噻嗪分散片（ 張秋榮等，2008） ; 或加入吸收促進劑，使藥物釋放、吸收速度增快，其主要適用于大分子多肽類、蛋白質等吸收慢、生物利用度低或首過效應強的藥物。其釋藥過程亦為一級速率。

3） 恒釋 又稱零級控釋，屬精密釋藥系統，釋藥過程為零級速率。血藥濃度受給藥系統控制，而不受機體吸收過程控制。恒釋劑在藥劑學上的要求嚴格得多，一般多為均勻基質全分散溶解控釋、膜控釋、滲透壓控釋。苗積生等研究的異煙肼恒釋片即屬此類。恒釋可以分為脈沖式釋放和連續式釋放兩類。以上各種釋藥的類型和常規制劑的血藥濃度隨時間變化關系如圖 1 所示。

2. 1. 2 靶向控釋

此類控釋系指可在人體內準確地向靶組織釋藥的控釋系統。該系統可分為三級： Ⅰ級靶向是指控釋劑可將藥物特異性地分布于某個器官； Ⅱ級靶向是指控釋劑可將藥物選擇性地釋放于某個器官的病變部位； Ⅲ級靶向是指控釋劑可將藥物釋放于某個病變部位的病變細胞內。

2. 2 程序釋藥的實現方式

2. 2. 1 速度控釋的實現方式

通過不同的藥物裝載方式可以實現不同的速度控釋方式。不同的藥物裝載方式會形成不同的藥物釋放行為。目前，實現藥物的裝載方式主要有物理吸附、物理包封、化學偶聯等。

物理吸附過程中，藥物主要通過靜電等物理作用吸附在載體表面，當載藥系統在釋放介質時，藥物很快從載體表面釋放，易引起藥物的速釋現象。常見于多孔支架和凝膠系統。

物理包封過程中，載體的交聯程度是影響藥物釋放的關鍵因素之一。交聯度不同的載藥微球，藥物的釋放行有所差異，這表現在交聯度高的微球載體表現為延時緩釋，而交聯度低的表現為不延時緩釋。而對于同時利用支架和微球裝載藥物的復合載藥系統而言，藥物的釋放呈明顯的脈沖式釋放曲線，其原因可能是載藥微球從載藥系統中釋放后，其中的藥物還需經過從微球中再釋放的過程（ SanVicente A et al. ,2000） .

聚合物 - 藥物耦合物是目前研究最多的藥物裝載方式之一。藥物的釋放主要受環境中某些蛋白酶等的影響。通過水解藥物與聚合物間的化學鍵，實現藥物的恒釋。由于癌癥等病灶部位獨特的生理環境，可以應用環境敏感性材料裝載藥物，實現藥物的控制釋放（ 王伯初等，2012） .

表 1 給出了不同物理裝載方式的模式圖、釋放曲線和釋放行為。

2. 2. 2 靶向控釋的實現方式

1） 局部靶向 系指將釋藥系統施于靶區，藥物釋放和作用亦局限于靶區。如眼科給藥系統、子宮內給藥系統。絕大多數的常見外用藥物，如各類痤瘡膏、眼藥水、鼻炎滴劑、痔瘡膏皆屬此類。

2） 感應靶向 利用載體特性，通過磁、電感應使藥物于靶區釋放。趙趁等采用高壓靜電法制備了磁性海藻酸鈣、殼聚糖微膠囊，考察了不同制備條件對微膠囊形貌、粒徑分布及破損率的影響，以超氧化物歧化酶（ SOD） 為模型藥物，考察磁性微膠囊的包封率、載藥量及體外釋放性能，并初步研究磁性微膠囊的感應靶向性（ 趙趁等，2011） .

3） 物理靶向 依據機體不同組織對微粒的阻留而建立的靶向。例如直徑 0. 5 ~ 5 μm 的微粒易潴留在網狀內皮系統豐盈的組織（ 肝、脾等） .周欣穎，等制備的去甲斑蝥素肝動脈栓塞緩釋微球（ NCTD-MS） 即屬此類（ 周欣穎等，2011） .

4） 化學靶向 系指釋藥和效應過程與體內化學環境有關。例如腸溶載體的釋藥宜在 pH 中性或弱堿性環境中，pH 敏感脂質體的釋藥受環境的 pH值支配。國外有人將氟美松制成棕櫚，以提高其脂溶性，使其選擇性地向炎癥部位釋放。

5） 生物靶向 利用生物活性大分子與藥物進行化學結合，在機體內仍保持生物活性的大分子可將藥物選擇性地向靶細胞釋放。生物靶向藥物常常用于惡性腫瘤的治療。

3 程序釋藥技術的研究進展

3. 1 納米釋藥技術

納米粒子作為藥物和基因的載體顯現出極大的潛力并被廣泛研究。納米粒子的超微小體積可使藥物輸送智能化，靶向定位地將藥物投遞到病灶局部或專一性地作用于靶細胞。納米粒子的載體材料可屏蔽藥物不良氣味、維持藥物長期緩慢釋放、延長藥物半衰期和減小毒副作用等。

Zhanguo Yue 等構建了一種基于磁性氧化鐵納米管的傳輸體系，實現了難溶抗癌藥物紫杉醇的靶向輸送和高效給藥（ Zhanguo Yue et al. ,2011） .通過對結晶過程的控制，可以將紫杉醇納米晶成功地裝載于納米管內部。該體系不僅可以借助表面修飾的親水性分子躲避內皮網狀系統的識別，在體內具有較長的循環半衰期，而且能夠在外加磁場的作用下展示出良好的磁靶向性，大大提高腫瘤細胞對藥物的攝取量。上述納米管在被細胞攝取后還會被溶酶體捕獲，其中酸性環境能夠促進氧化鐵基質的降解，從而加速了難溶藥物的釋放?；谏鲜鰞瀯?，該給藥體系與傳統商品化制劑相比顯示出了更好的抗腫瘤能力和更少的毒副作用，在難溶性抗腫瘤藥物輸送領域具有廣闊的應用前景。相關結果作為封面文章發表在《AdvancedFunctional Materials》雜志上。

2014 年 7 月 31 日，化學領域頂級期刊《Journal ofthe American Chemical Society》發表了 Yan 等人構建的治療癌癥的納米給藥系統新策略，即兩親性藥-藥綴合物納米自輸送系統（ 圖 2） ,將親水性的抗癌藥物與疏水性的抗癌藥物通過生物可降解的酯鍵連接而成兩親性藥-藥綴合物（ Ping Huang et al. ,2014） .由于具有兩親特性，該兩親性藥-藥綴合物在水中能自組裝形成納米粒子，從而實現了藥物分子的納米化。研究表明，與小分子化療藥物相比，該納米藥物具有較長的血液停留時間，更易在腫瘤部位富集。此外，該納米藥物還能有效地抑制腫瘤細胞的多藥耐藥性。動物實驗結果表明，該納米藥物治療效果十分顯著。與以往所有報道的納米藥物不同，該研究在不需要任何載體的幫助下就能實現小分子藥物的自輸送，從而達到有效治療癌癥的目的。該項研究不僅為解決納米藥物研究領域的關鍵問題提供了新思路，而且這一學術思想還可以拓展到其它疾病的早期診斷和治療。

3. 2 離子滲透透皮釋藥技術

Vyteris 公司采用離子滲透透皮釋藥技術制備的利多卡因離子滲透透皮釋藥系統以溫和的電流通過皮膚促進藥物釋放。麻醉乳膏和貼片釋藥需長達 1 小時才能使皮膚麻木，而新技術只需10 s.

3. 3 低頻超聲透皮釋藥技術

Sontra Medical 公司的利多卡因 SonoPrep 超聲皮膚滲透給藥裝置，用于局麻。SonoPrep 應用低頻超聲使皮膚產生可通過角質層的可逆微通道，增加透皮和局部治療的藥物滲透性。本品局麻起效時間可將原 60 s 縮短至 5 s 或更快，有助于患者避免靜脈注射疼痛（ LEE ES et al. ,2007） .

3. 4 pH 響應聚合物膠束技術

pH 響應的聚合物膠束的內核或外殼在腫瘤酸性 pH 下能發生質子化或快速化學反應，導致其物理性能發生改變。膠束對腫瘤酸性 pH 的響應功能可以用來實現藥物的快速釋放、激活膠束的靶向功能、促進膠束的細胞內吞，以及促使膠束從溶酶體逃逸到細胞質溶質中，并靶向細胞核等細胞器。大量的體內和體外實驗表明，pH 響應型膠束輸送抗癌藥物可以明顯增加藥物在作用部位如細胞質和細胞核中的濃度，飽和癌細胞的多種抗藥機制，從而克服腫瘤細胞的耐藥性，提高抗癌藥物的治療效率并減少其毒副作用（ 許金霞等，2009） .

Bae 課題組一直致力于研究腫瘤靶向性聚合物膠束，并取得了可喜的成果。他們在 2002 年成功制備了具有腫瘤細胞外 pH 值響應性的聚組氨酸-聚乙二醇和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物混合膠束，并研究了抗癌藥物阿霉素從混合膠束中的釋放（ BAE Y et al. ,2003） .一年后又深入地研究了聚組氨酸、聚乙二醇形成的膠束，以此探索其 pH 響應性釋藥機制。為了研究膠束的溶脹過程，2007 年他們又合成聚乳酸-聚乙二醇-聚組氨酸三嵌段共聚物，然后將其在二甲亞砜中透析得到花型的膠束（ 王曉蕾等，2010） .圖 3 描繪了他們研究的膠束的形成過程和藥學特性。

3. 5 中藥緩釋固體分散技術

固體分散技術是將藥物高度分散于載體中，形成一種以固體形式存在的分散系統的方法，得到的藥物-載體固體分散物稱為固體分散體。以水不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質材料為載體制備的固體分散體，不但具有提高生物利用度的作用，而且具有延緩藥物釋放和延長藥效的作用。水溶性藥物及難溶性藥物均可用固體分散技術制得緩控釋制劑，選擇適宜的載體及用量配比，可獲得理想的緩控釋釋藥系統。緩控釋固體分散體常用的載體有乙基纖維素、蠟脂等。常用的制備方法有熔融法、溶解法、熔融-溶解法。

4 展望

經過幾十年的發展，程序釋藥體系的研究和開發已經積累了相當多的理論和技術基礎，而隨著人類基因組框圖的繪制完成，功能基因組學、蛋白質組學、代謝組學等研究相繼展開； 加上醫學、病理學、分子藥理學、藥物分子設計學、系統工程學等科學的發展和交叉滲透，基因工程技術、干細胞技術、納米技術、自組裝技術、微加工技術等生物、化工和材料新技術平臺的不斷涌現和逐漸走向成熟，阻礙藥物釋放系統研究和開發的理論難題和技術瓶頸有望在未來的發展中逐一得到解決，越來越多高效、安全、方便、實用的程序釋藥技術將會走向臨床，在維護人類健康、提高生活質量方面發揮重要作用。

參考文獻

何仲貴，唐星，唐磊，1996. 曲尼司特緩釋膠囊的研制[J]. 沈陽藥科大學學報，13（ 1） : 9-12,17.

王卓，韓麗梅，張曉青，1996. 利用均勻設計篩選阿司匹林分散片處方[J]. 沈陽藥科大學學報，13 （ 4） : 235-239.

王伯初，曹陽，2012. 納微多藥給藥系統的設計與研究[J].

云南民族大學學報，自然科學版，21（ 1） : 1-5.

王曉蕾，劉晨光，2010. pH 響應性聚合物膠束及其在抗癌藥物給藥系統中的研究進展[J]. 中國新藥研究，19（ 21） :1958-1963.