丹參為唇形科鼠尾草植物丹參Salvia miltiorrhiz a Bunge的干燥根及根莖，是最常用的活血化瘀中藥之一，首載于《神農本草經》，被列為草部上品。丹參，味苦，性微寒，入心、肝經，具有活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰、清心除煩、養血安神的功效。古有“一味丹參，功同四物”的說法：補血生血，功過歸地；調血斂血，力堪芍藥；逐瘀生新，性倍川芎。丹參主要通過“養血”的作用來達到活血化瘀的目的。丹參作為傳統的活血化瘀中藥，也是現代醫學研究的主要中藥之一。其主要化學成分為脂溶性的二萜醌類化合物和水溶性的酚酸類化合物。近年研究發現，丹參在改善腦缺血再灌注損傷、血液流變學及血小板功能等方面有藥理活性?，F就其化學成分、藥理作用及作用機制等方面作一綜述。
1 丹參對腦缺血再灌注損傷的保護作用
腦缺血再灌注損傷（Cerebral ischemia reperfusion injury）是指腦缺血致腦細胞損傷，恢復血液再灌注后，其缺血損傷反而進一步加重的現象[1].與腦缺血再灌注損傷的復雜機制相對應，近年研究發現，丹參在腦缺血再灌注損傷方面有良好的改善作用，可影響其病理生理過程中的自由基損傷、氧化作用，線粒體結構、小熱休克蛋白（Small heat shock protei,sHSP）表達、腦血流、炎癥反應改變及興奮性氨基酸類神經遞質和神經元凋亡等多個環節；且丹參具有多組分、多層次、多途徑、多靶點、多向調節等特點。
1.1 清除/減少自由基產生，抑制過氧化反應
腦缺血再灌注期間產生的大量自由基可廣泛攻擊富含不飽和脂肪酸的血管與神經膜，進一步引起蛋白質變性、多核苷酸鏈斷裂、堿基重新修飾，從而破壞細胞結構的完整性，嚴重影響膜的通透性、離子轉運和膜屏障功能，進而導致細胞死亡。而丹參可清除/減少自由基產生，抑制脂質過氧化反應，打斷級聯反應。韓若東等[2]采用線栓法致大腦中動脈閉塞復制大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，以丹參酮ⅡA連續30 mg/kg灌胃給藥7 d,系統觀察發現，與模型組比較，丹參酮ⅡA能明顯提高腦梗死區谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase,GSH- Px）的活性（P<0.05）。提示丹參酮ⅡA對抗氧自由基效果明顯。王強等[3]通過線栓法復制大鼠腦中動脈缺血再灌注損傷模型，再灌注后72 h測定腦組織，發現丹參多酚酸鹽高（30 mg/kg）、低劑量（10 mg/kg）治療組較模型組腦組織內超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase,SOD）及 GSH- Px 活性升高，丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量下降，均具有統計學意義（P<0.05），并呈劑量相關性。說明丹參多酚酸鹽可通過抑制脂質過氧化反應，保護抗氧化酶的活性，改善機體氧自由基生成與清除之間的動態平衡，增強機體的抗氧化能力。
1.2 減輕線粒體損傷
腦缺血再灌注后線粒體損傷可造成細胞能量產生進行性降低和能量合成障礙，導致神經細胞死亡。丹參可改善缺血再灌注后線粒體結構及功能，減輕線粒體損傷。張秋玲等[4]采用大腦中動脈線栓阻斷法復制局灶性大鼠腦缺血再灌注模型，應用電鏡觀察損傷側取自額葉大腦皮層組織切片中腦細胞超微結構，發現模型組大鼠腦細胞胞質內出現大量高電子密度中毒顆粒，同時出現大量空泡，線粒體嵴斷裂，部分核膜崩解。丹參組較模型組電鏡下腦細胞超微結構損傷明顯減輕，仍可分辨出部分線粒體結構，而高電子密度中毒顆粒和空泡明顯減少。支文煜[5]采用高、中、低劑量丹參酮ⅡA干預腦缺血再灌注模型大鼠，用Clark-氧電極檢測線粒體呼吸功能，用熒光分光光度計檢測線粒體氧自由基的含量，用生化方法檢測線粒體呼吸鏈酶復合物活性及線粒體腫脹度。結果發現，模型組的線粒體功能明顯受損，與模型組相較，丹參可明顯改善線粒體功能。提示丹參酮ⅡA對缺血再灌注線粒體損傷具有保護作用，且可能與清除氧自由基有關。
1.3 促進sHSP20表達
sHSP 20,分子質量為 12~43 kDa,是熱休克蛋白（HeatShock Protein,HSP）家族中低分子質量蛋白亞家族，功能是保護細胞免受各種應激因素的損害，如穩定細胞骨架、抑制血小板聚集、抑制細胞凋亡等。丹參可上調sHSP 20的陽性表達，減輕再灌注后的損傷。曹天然[6]采用大腦中動脈閉塞法復制腦缺血再灌注大鼠模型，發現模型組sHSP 20在對應時間點上的表達在6 h時開始迅速增加，24 h時仍明顯增加，72 h時增加到高峰，7 d時減少；丹紅注射液組相應時間點sHSP 20表達趨勢同模型組，但sHSP 20蛋白表達陽性細胞數均明顯高于模型組（P<0.05）。提示丹紅注射液可上調sHSP 20表達，減輕腦缺血再灌注損傷程度。田磊[7]研究發現，丹紅注射液干預過的1加，差異有統計學意義（P<0.05）。
1.4 抗炎癥介質
大量實驗已經證實，腦缺血后強烈的炎癥反應是造成腦組織繼發性損傷的因素之一，在此炎癥反應過程中，多因素相互作用，共同引起再灌注損傷[8],許多細胞因子，如腫瘤壞死因子（Turmor necrosis factor,THF）、核轉錄因子κB（Nuclear fac-tor kappa B,NFκB）、細胞黏附分子（Intercellular adhesion mole-cule-1,ICAM-1）、趨化因子（Fractalkine,FKN）等都參與了炎癥反應。趙軍偉、張利[9-10]分別觀察了丹參酮ⅡA及丹參酮ⅡA與丹酚酸B的不同質量濃度配比混合物對局灶性腦缺血再灌注模型大鼠的影響，對單一成分及不同成分間的相互作用進行初步探討。結果顯示，與模型組比較，丹參酮ⅡA組及不同配比混合物組均能抑制炎性因子ICAM-1、TNF-α、NFκB65的表達，降低缺血損傷后的炎癥損傷，而混合物組較丹參酮ⅡA組更為明顯（P<0.01）。提示丹參酮ⅡA及丹參酮ⅡA與丹酚酸B混合物均可抑制過度炎癥反應，減輕大鼠腦缺血再灌注損傷，起到神經保護作用。聞公靈等[11]用線栓法復制大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，采用免疫組化法將腦組織HE染色后檢測發現，模型組較假手術組ICAM-1表達明顯升高（P<0.05），丹紅注射液組ICAM-1表達較模型組明顯減少（P<0.05）。表明丹紅注射液預處理可降低局灶性腦缺血再灌注大鼠 ICAM-1 表達，減輕白細胞浸潤，提示抑制粒細胞黏附作用是丹紅注射液腦保護作用機制之一。陳晏林[12]采用改良Longa 線栓法復制大鼠大腦中動脈腦缺血再灌注模型，在觀察丹參酮ⅡA對腦缺血再灌注大鼠腦中炎癥因子--巨噬細胞遷移抑制因子（Macro-phage migration inhibitory factor,MIF）表達的影響中發現，丹參酮ⅡA可減少腦缺血再灌注的腦組織髓過氧化物酶活性，抑制MIF的表達、NF-κB的活性、TNF-α和白細胞介素（IL）-6的釋放。表明丹參酮ⅡA的神經保護作用可能是通過下調MIF的表達而發揮其抗炎作用來實現的。
1.5 調節氨基酸類神經遞質
腦缺血再灌注損傷時，腦內重要的神經遞質谷氨酸（Glu-tamic acid,Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）失衡，濃度紊亂的Glu和GABA進一步加重神經細胞損傷。丹參可調節這2種神經遞質的濃度，促進平衡，保護腦神經。蔡青等[13]采用線栓法復制局灶性腦缺血再灌注大鼠模型，應用低、中、高劑量（4、8、16 mg/kg）丹參酮B鈉鹽術前連續給藥3 d,缺血2 h再灌注24 h后檢測雙側海馬區腦組織。結果顯示，與模型組比較，丹參酮B鈉鹽高劑量組可降低海馬Glu、GABA含量（P<0.01），提示丹參酮B鈉鹽可通過降低Glu而對抗腦缺血再灌注損傷。石少明等[14]采用丹酚酸B干預大腦中動脈栓塞腦缺血再灌注模型大鼠，檢測大鼠腦缺血側紋狀體透析液發現，給藥第28天，與模型組比較，丹酚酸B高、低劑量（10、1mg/kg）組 Glu、GABA 含量均明顯降低（P<0.05），推測丹酚酸B 對腦的保護作用可能與調節 Glu、GABA 含量有關。
1.6 保護神經元，抑制凋亡細胞
腦缺血再灌注損傷最終會導致神經細胞壞死或凋亡，凋亡的細胞主要為神經元，部分為神經膠質細胞和血管內皮細胞，而海馬神經元對腦缺血損傷最為敏感。丹參可降低腦缺血再灌注后腦細胞的凋亡數量，保護受損神經元。陳晏林[12]采用改良Longa 線栓法復制大鼠大腦中動脈腦缺血再灌注模型，觀察丹參酮ⅡA對大鼠腦組織切片形態和神經細胞凋亡的影響。結果顯示，與模型組比較，丹參酮ⅡA組大鼠損傷腦組織切片中神經元數量明顯增多，形態更接近正常對照組，且凋亡細胞明顯減少（P<0.05），表明丹參酮ⅡA的神經保護作用可能有部分是通過抗神經元細胞凋亡而實現的。蔡青等[15]應用線栓法可逆性地阻塞大鼠大腦中動脈，復制大鼠局灶性腦缺血再灌注模型。灌注后24 h取大鼠海馬組織觀察，發現丹參酮B鈉鹽不同劑量組的大鼠海馬 CA1和CA3 區神經細胞損傷性改變較模型組程度輕。提示丹參酮B鈉鹽對大鼠局灶性腦缺血再灌注的海馬神經元具有很好的保護作用。
1.7 提高腦血流量
在腦缺血再灌注的過程中，缺血后的血流恢復可致組織進一步的損傷，從而降低局部腦血流量。丹參可通過改善腦血流量，從而抑制再灌注損傷。張景秋等[16]采用改良Longa線栓法復制大鼠大腦中動脈缺血再灌注模型，于腦缺血再灌注48 h后測定各組腦血流量發現，模型組、尼莫地平組、丹參+川芎嗪組與正常對照組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。
表明丹參可改善再灌注后腦血流量，影響血液流變性，擴張小動脈，促使梗死邊緣區側枝循環的開放，減少腦梗死體積，實現對腦缺血再灌注的保護作用。
再灌注損傷在新生兒缺氧缺血性腦?。℉ypoxie-ischemicencephalopathy,HIE）中起重要作用，缺血后再灌注比單純缺血引起的腦損傷更為嚴重[17].目前，丹參在對HIE的影響機制方面研究不多，可借助丹參在腦缺血再灌注方面的研究新進展，進一步探討丹參在HIE中的作用機制及臨床應用。
2 丹參對血液流變學及血小板功能的影響
已有研究表明，丹參可有效改善血液流變學指標、降低血液黏稠度、改善紅細胞變形性、增強紅細胞膜的機械強度、降低血漿纖維蛋白原、抑制血小板聚集、防止血小板活化、阻止血栓形成、擴張微血管、改善微循環。
牛雯穎等[18]研究認為，丹參注射液能降低大鼠高、低切變率時的全血黏度，改善紅細胞的變形性，其機制可能與影響紅細胞膜上脂質代謝，增加抗氧化能力，減少自由基生成，維持細胞內外離子濃度和細胞內濃度的相對穩定，以及改善紅細胞膜上的電荷等有關。王新榮等[19]通過臨床觀察發現，丹參酮ⅡA磺酸鈉可改善肺心病患者血液流變學指標，其機制可能是：改善缺血缺氧時血栓素A2/前列腺素失衡狀態，預防微血管收縮；通過降低血漿纖維蛋白原，改善凝血和纖溶系統的失衡狀態，降低血液黏度，抑制血小板聚集和激活；通過降低內皮素的釋放，增加體內一氧化氮含量來調節血管張力，改善血液流變異常。歐希等[20]發現，丹參注射液可改善肝硬化脾亢脾切除術患者血液流變學指標，這一作用可能是通過擴張毛細血管，使組織液進入微循環，起到稀釋血液的作用，激發性引起血漿黏度和紅細胞比容降低，改善血液高凝狀態；降低血小板、紅細胞聚集性，抑制血栓形成，從而減輕高凝狀態，使全血黏度得以降低而實現的。范華英[21]首次從體外血小板聚集、血液流變學、凝血參數及血栓質量等方面評價了丹酚酸A的抗血小板及抗血栓作用，認為丹酚酸A使得血小板中環磷酸腺苷 （Cyclic adenosine monophosphate,cAMP） 含量升高的這種作用可能是通過作用于血小板G或GS蛋白偶聯受體信號通路中某一關鍵信號分子、蛋白受體或抑制cAMP磷酸二醋酶活性，進而抑制血小板聚集和釋放而實現的，它與影響血小板的cAMP 多條 G 蛋白偶聯受體信號通路有關。
3 其他藥理作用
既往研究表明[22-26],丹參主要應用于心血管系統，如保護心肌、擴張血管、抗動脈粥樣硬化、抗血栓等；其還具有改善微循環、促進血管新生、抗腫瘤、抗肝纖維化、調節免疫、抗菌消炎等作用。除上述作用外，丹參還可以增大耳蝸蝸軸，促進外側壁血流，增加對螺旋器的血氧供應，改善聽損傷；還有改善學習、記憶的作用。張再興等[27-28]研究表明，丹參可減輕耳蝸螺旋器內、外毛細胞的變性壞死程度，降低順鉑所致聽功能損傷模型豚鼠的聽性腦干反應（ABR）閾值，縮短Ⅰ波潛伏期，表明丹參可降低順鉑所致的耳蝸毒性，保護耳蝸及聽力。王芳媛等[29]對一次性被動回避條件反射--跳臺實驗的行為學觀察發現，中等強度的運動并補充丹參提取液（0.8 ml/只）的大鼠，較單純中等強度運動組，可顯著延長跳臺實驗中大鼠停留在平臺上的潛伏期，縮短經電刺激后大鼠逃避至臺上的潛伏期，減少跳臺的錯誤次數。提示中等強度的運動并補充丹參可以提高學習、記憶能力。這一作用表明丹參在改善伴有聽力損傷、運動障礙、學習記憶障礙等腦損傷患兒神經系統后遺癥方面可能有一定作用，應加強進一步的研究。
4 結語
目前，丹參對腦缺血再灌注損傷的保護作用研究，主要集中在藥理實驗方面。由于腦缺血再灌注病理的復雜性，丹參藥理活性成分的多樣性，大多數實驗僅能說明丹參的某些成分在某個病理環節上起作用，而有效成分間的相互作用研究較少，無法體現中藥的多層次、多靶點、多環節的作用和中醫的整體觀念、辨證論治等特點。因此，對丹參有效成分間的相互作用，以及作用實現途徑及靶點有待進一步研究、闡述。
丹參在改善血液流變學指標及血小板功能方面的研究多集中于單個化學成分對血液流變學的宏觀指標上，而在細胞、分子層面的研究較少。丹參作為傳統常用中藥，應把丹參對血液流變學影響的研究，放到流動的血液這個環境之中，進一步探討丹參藥理活性成分間的相互作用，真正反映丹參改善血液流變性的機制及丹參多元化、多層面、多途徑的藥理作用。
今后應結合現代生物學、藥理學、化學及臨床應用等學科，在中醫辨證論治、整體觀念的指導下，研究丹參對疾病防治的優勢及多元化臨床應用。
參考文獻
[ 1 ] 陳娜。腦缺血再灌注損傷神經保護策略研究[D].北京：中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所，2012.
[ 2 ] 韓若東，湯其強，肖晗，等。丹參酮ⅡA對早期腦缺血和腦缺血再灌注損傷的腦保護作[J].安徽醫科大學學報，2012,47（6）：655.
[ 3 ] 王強，張一，李璐，等。丹參多酚酸鹽對大鼠腦缺血再灌注過氧化損傷的保護作用[J].右江醫學，2010,38（6）：665.
[ 4 ] 張秋玲，孫遠標，王海英，等。白花丹參對大鼠腦缺血再灌注致線粒體損傷及細胞凋亡的影響[J].中國病理生理雜志，2010,26（4）：725.
[ 5 ] 支文煜。腦缺血再灌注損傷引起的線粒體功能障礙及丹參酮ⅡA的保護作用研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2010,18（10）：1 389.
[ 6 ] 曹天然。丹紅注射液對大鼠腦缺血再灌注損傷后 HSP 20及GFAP表達的影響[D].長沙：中南大學湘雅二醫院，2012.
[ 7 ] 田磊。大鼠腦缺血再灌注后 HSP 20 和 Bcl-20 的表達及丹紅注射液干預的影響[D].長沙：湖南師范大學，2012.
[ 8 ] 曾靜，黎曉，黃志華。腦缺血再灌注損傷與炎癥反應關系的研究進展[J].時珍國醫國藥，2011,22（3）：698.
