世界衛生組織\\( WHO\\) 女性生殖器官腫瘤分類第 4 版\\( 簡稱新版分類\\) 在 2014 年上半年問世［1］。這是繼 2003 年第 3 版［2］之后，乳腺與女性生殖系統分別獨立成冊后的最新版，應視為女性生殖系統腫瘤診療工作中發生的重要事件。在 3、4 兩版分類相隔 11 年期間，隨著病理學資料的積累和分子生物學研究的進展，對一些重要腫瘤、常見腫瘤的認識也在逐漸改變和深化，并更新。為了及時了解和掌握新版分類的主要變化，本文對新版分類進行了解讀，祈與同道分享。
1 新版分類的一般特點
WHO 腫瘤分類之所以連續 3 版之后，女性生殖系統又獨立成冊，反映了女性生殖器官的獨立性、腫瘤的相對特異性、內容的廣泛性、腫瘤類型的多樣性以及在工作中的常見性，無疑強調了其重要性。新版分類的內容反映了工作組專家于 2013 年 6 月 13－ 15 日在法國里昂共識會議的觀點。新版分類主編由 Kurman 和 Young 等 4 位專家領銜，18 個國家的 92 位專家撰寫，這些專家在婦產病理領域、特別是卵巢、滋養葉、子宮內膜及子宮頸等腫瘤的研究中都做出了重要貢獻并久負盛名，反映了本書的權威性。新版分類由 2003 版的 7 個章節擴展為 9 個章節，其中腹膜腫瘤、闊韌帶和其他子宮韌帶腫瘤及妊娠滋養細胞疾病獨立成章，刪除了遺傳腫瘤綜合征一章; 每章以解剖學部位定位，內容范圍更明確，使人一目了然，方便了讀者查閱。新版分類中附 400多張彩圖，參考文獻 2177 篇，其中多數為近年文獻，這些有助于讀者對病變的感性認識及深入理解，也方便讀者參閱相關問題的最新進展資料。
新腫瘤分類繼承了 2003 版的傳統，按 WHO 分類的全部腫瘤及其變、亞型設定，依次描寫，包括: 疾病的定義、同義詞、ICD-O 編碼、流行病學、臨床特點、組織病理學、遺傳學及預后特征等。其中病理特點及診斷標準是重點，這樣有助于讀者對疾病全面了解、重點掌握，不失為病理工作者及臨床醫師日常工作的重要參考書。
由于相同的病變可以在女性生殖器官的不同解剖部位發生或身體其他部位發生，為了簡要和避免冗長，病變最詳細的討論一般出現在最常發生的部位，常以列表形式加以描述，如造血淋巴系統腫瘤的表述。另外，由于幾乎任何類型的腫瘤都可發生在女性生殖器官，故極其少見的腫瘤未被包括在其中。因為本書重點是組織學分類，文中大體照片也很少。
新版分類中有同義詞一欄，這是因為不同的研究者對同一病變采用不同的術語所致，當有足夠的科學證據支持這些術語使用時，它們作為同義詞均被列出，列出的先后順序是根據應用時間的先后，并非選擇性排列，以避免讀者誤解。
免疫組化是組織病理診斷有價值的輔助手段，但本書是腫瘤組織學分類，故免疫組化的圖片極少，只是在正文中證明一個難以表達的觀點時使用。
腫瘤分子遺傳學分析曾徹底改變我們對疾病發生的理解，例如對卵巢癌的研究，不僅要考慮到每個腫瘤類型具有不同的形態、臨床以及各自的前驅病變，更要重視其分子遺傳特征，由此發現了卵巢漿液性癌發生的二元模式\\( Ⅰ型和Ⅱ型\\) ，這為卵巢腫瘤的研究提供了框架。分子遺傳學研究在未來無疑會非常重要，但目前在常規診斷中尚不適用，所以新版分類中，分子遺傳學只在腫瘤的發生和特定遺傳性疾病容易伴發某種腫瘤時討論。
2 新版分類的主要更新內容
新版最重要的變化反映在最常見、診斷最困難、分類最復雜的卵巢、子宮頸、子宮內膜癌及其前驅病變上。
2. 1 上皮性卵巢腫瘤 有兩類腫瘤在新版分類中提出了新的概念，并作出修正或更新: 卵巢交界性腫瘤及卵巢漿液性癌。
2. 1. 1 卵巢交界性腫瘤 在里昂的共識會議上，關于卵巢交界性腫瘤并未達成統一的概念，它們的生物學行為究竟如何及怎樣命名看法不一。因為卵巢漿液性交界性腫瘤是與卵巢其他類型交界性腫瘤不同的、生物學行為獨特的一組腫瘤。它們可呈現高分期病變，偶爾累及淋巴結，還可轉化為低級別漿液性癌。而其他類型的交界性腫瘤\\( 包括黏液性、子宮內膜樣、透明細胞型和 Brenner 型\\) 一般局限于卵巢，沒有確認的播散到卵巢外的病例，也極少轉化為惡性，因此許多診斷病理學家將卵巢漿液性以外類型的交界性腫瘤稱為“非典型增生性腫瘤\\( APST\\) ”\\( 在第 3 版中主張棄用\\) ，以反映它的良性本質。至于漿液性交界性腫瘤，有些作者認為“基本上是良性的”，愿意用“非典型增生性腫瘤”的命名; 而另一些作者認為漿液性腫瘤具有不同于上述其他類型腫瘤的特點，適合用“交界性”名稱。共識會議考慮到“漿液性交界性腫瘤\\( SBT\\) ”的應用歷時已久，且廣為使用，所以新版中將兩者作為同義詞使用，以“交界性腫瘤/非典型增生性腫瘤”的形式表示。
在漿液性交界性腫瘤中，新版突出了微乳頭變型，認為它與普通型 SBT 不同，其預后較差。有人將其稱為“非侵襲性\\( 低級別\\) 漿液性癌”［3］; 但也有人持不同觀點，認為此型腫瘤盡管可高分期、常有浸潤性腹膜種植，但與 APST 相比，其致死率并無明顯差別［4］。有鑒于此，新版將以“SBT，微乳頭變型/非浸潤性低級別漿液性癌”表示，此兩種術語用作同義詞，但此腫瘤的 ICD-O 由第 3 版的 1 改為 2，表示為原位癌\\( 其他卵巢交界性上皮性腫瘤的 ICD-O 仍為 1\\) 。此瘤的性質更接近 Kurman 的原意，也為卵巢的上皮性腫瘤獨一無二地增添了 ICD-O2 的分類。
2. 1. 2 卵巢漿液性癌 關于卵巢漿液性癌的分類在新版分類中有了較大的變動，確認了卵巢漿液性癌的新分類體系，并肯定了卵巢漿液性癌發生來源的新觀點。
現代臨床病理和分子遺傳學研究表明，低級別漿液性癌\\( LGSC\\) 和高級別漿液性癌\\( HGSC\\) 并不像傳統認識的那樣位于同一個形態發展譜，即分化好的 LGSC 發展為中分化及低分化的 HGSC。研究表明低級別和高級別腫瘤的發生途徑完全不同［5］，LGSC 中常有 KＲAS 基因突變，而在 HGSC 中常出現遺傳基因的高度不穩定并總有 p53 基因突變。所以，LGSC 和 HGSC 兩類分級系統取代了漿液性癌的高、中、低分化的分級系統。LGSC 是指與漿液性交界性腫瘤有關的漿液性腫瘤，包括組織學 1 級\\( 高分化\\) 漿液性癌，其前驅病變是卵巢交界性漿液性腫瘤/非典型增生性漿液性腫瘤; HGSC 包括了大部分女性生殖道\\( 非子宮\\) 發生的組織學 2 級和 3 級\\( 中分化和低分化\\) 漿液性癌，其前驅病變往往見于輸卵管。SBTs 和 LGSC 偶爾可發展為 HGSC。
傳統認為，卵巢癌來源于卵巢表面的間皮，經輸卵管上皮化生后發生高級別漿液性癌。近幾年，根據最初對具有 BＲCA 突變女性的減危性輸卵管、卵巢切除標本的檢查發現，輸卵管是高級別漿液性癌發生的重要來源，這是影響漿液性癌發生和分類的重要發現。漿液性輸卵管上皮內癌\\( SEIC\\) 是輸卵管非侵襲性上皮內病變，又被稱為高級別漿液性輸卵管上皮內腫瘤，它出現在 60% 傳統標準診斷的卵巢或腹膜高級別漿液性癌的輸卵管。但約有15% ～30% 的高級別漿液性癌的輸卵管經仔細檢查是正常的，推測卵巢表面上皮或皮質包涵囊腫也是漿液性癌潛在的前驅病變。
高級別子宮外漿液性癌可以發生自輸卵管、卵巢或偶爾來源于腹膜，診斷時大的腫塊常使腫瘤的來源部位模糊不清，而這些不同部位發生的漿液性癌有相同的流行病學特征和臨床行為，所以卵巢高級別漿液性癌可被籠統地稱為原發于“盆腔高級別漿液性癌”。FIGO 目前提出了新的分期系統，將發生于這 3 個部位的腫瘤均包括在內，并建議那些不能明確原發部位的病變劃為“未定”。表明判定腫瘤的原發部位應根據實際情況，基于經驗和專業知識加以判斷，不要僅憑瘤體的大小決定腫瘤的原發部位。
2. 2 上皮性子宮內膜腫瘤 主要是關于子宮內膜樣癌前驅病變的診斷。新版整合了目前流行的兩個分類系統: 傳統分類及 Mutter 等提出的分類。
1994 年 WHO 根據腺體的擁擠程度 \\( 簡單 / 復雜\\) 和核變化\\( 非典型/無非典型\\) 將子宮內膜樣癌的前驅病變分為 4 類。在新版分類中，用“增生不伴有非典型性”和“非典型增生”二分類體系取代了1994 年的 4 分類系統。近年來，Mutter 等人基于克隆性、形態計量學及致癌危險性的研究，提出了另一種 2 分類法［6］，即將增生的子宮內膜分為子宮內膜增殖及子宮內膜上皮內瘤變\\( EIN\\) 。EIN 往往表現出單克隆性，病變經常發生在增殖性子宮內膜的背景上，強調了兩類細胞形態的差異性。上述的非典型性子宮內膜與 EIN 的診斷標準基本相同，診斷的可重復性及致癌的危險性也相似，因此新版將兩者視為同義詞，以非典型增生/EIN 形式表示，整合了近年來子宮內膜樣癌前驅病變兩大分類系統的分歧，消除了由此引起的診斷上的困擾。前驅病變的4 分法分類系統和 Mutter 等提出的 2 分法分類系統的主要問題是在判斷“非典型”上存在主觀性，影響了診斷的可重復性。這也反應了組織學的局限性，促使研究者將來應致力于發現更可靠和更客觀的分子標記。目前，二分法分類系統是被大家認可的更可取的分類系統。應注意的是，原來使用的“子宮內 膜 上 皮 內 腫 瘤 \\( endometrial intraepithelialneoplasia\\) ”現已改為“子宮內膜樣上皮內腫瘤\\( endometrioid intraepithelial neoplasia\\) ”，以明確后者是子宮內膜樣癌而不是子宮內膜的漿液性癌的前驅病變\\( Serous endometrial intraepithelial carcinoma，SEIC\\) 。
2. 3 宮頸上皮內腫瘤 重要的變化是關于子宮頸鱗癌前驅病變的分類。
根據細胞形態學和臨床生物學，1989 年就廢棄了長期沿用的宮頸癌前驅病變診斷的巴氏 5 級分類法，而提出 2 級分類法\\( Bethesda 方案，T． B． S\\)［7］，即低級別宮頸鱗狀上皮內病變及高級別鱗狀上皮病變; 但 WHO 的婦科病理學分類仍保持 3 級分類法，即 CIN1、2 和 3。新版分類中，將宮頸癌前驅病變正式由 3 級分類改為與宮頸細胞學診斷同樣的 2 級分類，即低級別\\( LSIL-CIN1\\) 和高級別鱗狀上皮病變\\( HSIL-CIN2、3\\) 。其改變的主要原因，除受 Bethesda系統概念以及 2012 年“下段肛門生殖器鱗狀細胞術語方案\\( LAST\\) ”［8］的影響外，2 級分類法在生物學上與臨床密切相關，組織學的重復性更好。由于細胞學和組織學在形態上都反映了影響宮頸的相同生物學過程，因此，理應采用與細胞學相同的術語。
LSIL 是 HPV 病毒在宿主分化型鱗狀細胞內表達的形態表現，所以，它包括非典型挖空細胞、伴有/不伴有輕度非典型、CIN1、VaIN1 和 VIN1。有的病理學家將鱗狀細胞的挖空細胞視為單純的 HPV 感染，而單獨分類，其實區分單純的 HPV 感染\\( 扁平濕疣\\) 與 CIN1/ VaIN1 以及 VIN1 有困難，診斷的重復性也差，并缺乏有生物學意義的標準或標記物來區分它們。新版將這些病變統一命名為 LSIL。同樣，根據這些統一的生物學概念，外生性 HPV 感染\\( 尖銳濕疣\\) 也是 LSIL 的一個變型。LSIL 在新版中，ICD-O 確定為 0\\( 良性病變\\) 。
HSIL 代表了癌前病變，它意味著如果不治療病變具有發展為侵襲癌的高度危險性。HSIL 包括中度和高度異型增生、鱗狀細胞原位癌。組織學上，高度異型增生被認為是原位癌的更成熟變型，由于組織學區分二者缺少可重復性，所以將二者合稱為CIN3。關于 CIN2 的本質究竟是什么? 處于中間狀態的 CIN2 沒有明確的生物學標記。CIN2 被認為是生物學上 CIN1 和 CIN3 的混合，其真正本質決定于內窺鏡活檢取材組織的病變實況和病理診斷的差異。一般而言，CIN2 和 CIN3 的治療沒有顯著區別，但是，對于年輕女性，考慮到 CIN2 有消退的可能，臨床醫師會要求病理醫師盡量區分 CIN2 和 CIN3，這樣可使這些女性免遭不利于生育的宮頸病變切除。HSIL 的 ICD-O 確定為 2\\( 原位癌或Ⅲ級上皮內病變\\) 。
以上的生物學概念也影響腺性癌前病變的分類。新版分類認可原位腺癌\\( AIS\\) 這一名詞，高級別宮頸腺上皮內腫瘤是其同義詞。以前被稱為宮頸腺上皮異型增生或低度宮頸腺上皮內腫瘤的宮頸病變，因定義不確切、診斷標準不明確、可重復性差，在新版中已棄用。對此等病變應借助 p16、Ki-67 及EＲ 等免疫標記物來澄清其是否為取材不理想或不典型的 AIS，在臨床上應當作 AIS 處理。為了便于交流，在正式報告診斷中，LSIL、HSIL 或 AIS 應用于宮頸，LSIL 和 HSIL 也適用于陰道和外陰。
3 新版分類的其他變化
3. 1 新增加的 3 個章節 新版中腹膜腫瘤、闊韌帶和其他子宮韌帶腫瘤及妊娠滋養細胞疾病獨立成章后，適當地增加了篇幅，除描述更詳細外，主要的變化是腫瘤分類更系統、更全面。如腹膜腫瘤，除 3 版中描述的間皮源性腫瘤、Müller 型原發性腫瘤、腹膜播散性平滑肌瘤病及促纖維增生性小圓細胞腫瘤外，還全面描述了間皮腫瘤分類中的所有腫瘤，包括了少見的雜類腫瘤\\( 孤立性纖維性腫瘤、盆腔纖維瘤病、炎性肌纖維母細胞瘤、消化道外間質瘤及子宮內膜樣間質腫瘤等\\) 、多種瘤樣病變及轉移癌等繼發性腫瘤。在滋養葉腫瘤章節中，增添了“異常\\( 非水泡狀胎塊\\) 絨毛病變”一節，其被定義為非水泡狀胎塊的絨毛病變，有相似于部分水泡狀胎塊的部分組織學特征，這些疾病包括: 水腫性流產、染色體三體 綜 合 征 和 胎 盤 間 質 發 育 異 常/Beckwith-Wiedemann 綜合征等; 強調了 p57 在鑒別完全性或部分性水泡狀胎塊中的作用。闊韌帶和其他子宮韌帶腫瘤一章中，突出了此部位可出現漿液性腫瘤\\( 良性、交界性及癌\\) ，其組織發生可與腹膜部位一致。因在腹、盆腔中，缺少黏液型、透明細胞型及移行細胞型等腫瘤的種植，在本章節中已不再有相應類型交界性腫瘤的描述。
3. 2 子宮體平滑肌腫瘤 第 3 版分類中，“非典型平滑肌瘤”是良性平滑肌瘤的組織學變型之一，與奇異性、多形性或合體性平滑肌瘤同義。將良性的奇異性平滑肌瘤看作是生物特性不定的非典型平滑肌瘤的同義詞，這在當時就引起了讀者的質疑; 而新版分類將子宮良性平滑肌腫瘤中“非典型平滑肌瘤”直接稱為“奇異核的平滑肌瘤”，將“非典型平滑肌腫瘤”作為“惡性潛能待定的平滑肌腫瘤”的同義詞; 這一變動澄清了命名術語上的困惑。對平滑肌肉瘤的診斷，仍強調腫瘤壞死、細胞異型及核分裂數是其診斷要點。若說 3 版強調腫瘤壞死對診斷肉瘤的重要性，那新版更強調 3 種病變的綜合性，指出腫瘤性壞死只見于 1/3 的肉瘤病例，且有時瘤內壞死難以判斷是腫瘤性還是梗死性，仍以細胞的異型性和核分裂數作為肉瘤的診斷依據。
3. 3 神經內分泌腫瘤 第 3 版中，在女性外陰、陰道及宮體部分均只簡要介紹了小細胞癌和/或類癌。
新版對神經內分泌腫瘤的描述有所變動，分類更加全面。它改變了過去長期沿用的類癌、不典型類癌及小細胞癌等診斷術語，采用與胃腸神經內分泌腫瘤分類一致的診斷術語，如將子宮頸的神經內分泌腫瘤分為低度神經內分泌腫瘤和高度神經內分泌癌。低度神經內分泌腫瘤包括: 類癌\\( 低度神經內分泌腫瘤，1 級\\) 和非典型類癌\\( 低度神經內分泌腫瘤，2 級\\) ; 高度神經內分泌癌包括: 小細胞神經內分泌癌和大細胞神經內分泌癌，其診斷標準與生物學行為與胃腸道及其他部位的同名腫瘤一致。
新版中還有其他一些細微變化，如卵巢上皮性腫瘤中有一個亞型“卵巢漿黏液性腫瘤”，而不再采用 3 版中“卵巢混合性上皮性腫瘤”; 子宮平滑肌瘤中增添了水腫性\\( 水樣變性\\) 平滑肌瘤，刪除了子宮體上皮性腫瘤中罕見的非生殖細胞來源的鱗癌、移行細胞癌和纖毛型子宮內膜樣癌。卵巢性索-間質腫瘤分類中，將 3 版的顆粒-間質細胞腫瘤及 Sertoli-間質細胞腫瘤更改為純性索腫瘤和卵巢間質腫瘤。
將刪除的遺傳性腫瘤綜合征一章的內容分散到各相關的腫瘤中，如 Lynch 綜合征與子宮內膜癌的關系述于子宮內膜樣癌的“遺傳易感性”部分中等等。
以上所述是新版分類的主要變化，新版女性生殖系腫瘤分類分冊是婦科病理發展過程中的一個截面或一個時間節點，反映了近年來婦科病理進展，是目前人們對婦科腫瘤的最新認識。特別是與臨床診療有關的內容更值得我們注意，它具有重要的參考價值，但有些臨床診斷難點還仍有待解決，有些觀點也有待循證醫學的證實。實踐是檢驗真理的標準，我們應在日常診療工作中來驗證它，取其精華，力戒盲從。
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