在畜牧生產中，多胎動物的窩產仔數性能具有重要的經濟價值。它主要受到情期排卵數、子宮容量及胎盤效率等因素的影響。在排卵數和子宮容量因素相對穩定的情形下，妊娠個體間胎盤發育的差異性可能導致胎盤效率的不同。胎盤是胎兒在母體內生長發育的重要器官。胎兒通過胎盤血液循環系統，與母體之間完成氣體、營養物質以及代謝產物的轉運與交換。鑒于胎盤的發育及血管化程度決定了胎盤效率，人們試圖利用有限的子宮容量，通過提高胎盤效率，增加子宮的空間效應與營養供應能力，擴大多胎動物的產仔效率。隨著人們對胎兒及其胎盤發育研究的不斷深入，新發現過氧化物酶體增殖物激活受體\\(peroxisomeproliferator-activated receptor, PPARs\\)對胎盤的發育及其血管的發生具有重要的作用。相關研究不僅為探討胚胎發育遲緩或胚胎死亡的機制提供新理論視角，也為提高多胎動物窩產仔性能提供理論指導。

1、 過氧化物酶體增殖物激活受體\\(PPARs\\)

PPARs 屬于配體依賴性轉錄因子,是調節目標基因表達的核受體轉錄因子超家族成員。根據結構 的 不 同 ，PPARs 可 分 為 PPARα \\(NR1C1\\)、PPARβ/δ\\(NR1C2\\)和 PPARγ\\(NR1C3\\)三種類型，分別由各自的基因編碼。PPARs 的 3 種亞型在結構、功能、組織學分布上均有差異，其中 PPARγ廣泛分布在脂肪組織、心臟、肝臟、胰腺、脾臟、胃腸等組織中，具有多種生物學作用，參與調節脂質代謝、免疫細胞活化、組織重構、血管發生、類固醇生成等生理活動。此外，研究還發現，PPARγ 在胎盤中也有大量表達，在胎盤發育及胎盤血管的形成等過程中發揮重要作用。

PPARs 的活性受配體調節。PPARs 與配體結合而被激活，能夠與核受體視黃醛衍生物 X 受體（RXR）聚合成為異源二聚體，進而結合到靶基因啟動子區域的 PPAR 反應元件（PPRE）上，調控靶基因的轉錄，產生特定的生物學效應。PPARs 的配體物質可分為內源性配體和外源性的配體。內源性配體物質主要來源于體內形成的多不飽和脂肪酸、類花生酸（8-HETE，PGJ2，PGA1，PGI2，LeukotrieneB4）、溶血磷脂酸、氧化低密度脂蛋白。外源性配體物質包括一些植物的藥用成分和人工合成的化學制劑與藥物等，例如植物的金雀異黃素，治療糖尿病的噻唑烷酮類化合物（Thiazolidinediones, TZD）或格列酮類（羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮等），貝特類降脂藥，一些非甾體抗炎鎮痛藥物（如消炎痛、布洛芬）等。

2、 PPARγ 與胎盤發育

研究表明，PPARγ 在胎盤組織中呈現高表達，并在胎盤發育中起到重要作用，影響滋養層細胞的增殖與分化。研究發現，嚙齒動物中 PPARγ在胎盤海綿滋養層細胞和迷路滋養層細胞中大量表達 （Barak Y 等 ,1999；Asami-Miyagishi R 等 ，2004），PPARγ 的缺失可引起胎盤發育異常。

BARAK 等學者的研究發現，缺失 PPARγ 基因的小鼠胚胎出現嚴重的胎盤缺陷，胚胎在發育第 10天死亡；但通過嵌合恢復 PPARY 基因的胚胎可以修復胎盤發育缺陷，胚胎正常發育至出生（Barak Y等,1999）。這種 PPARγ 缺失小鼠的胎盤發育出現胎盤迷路區變小，血管無滲透功能，母體的血竇擴張破裂；迷路滋養層細胞不能正常分化，海綿滋養層細胞異常地吞噬母體紅細胞等病理學變化。同樣，在缺失 PPARγ 的異源共聚體 RXRα 的小鼠中也觀察到類似的變化并發生胚胎死亡（Sapin etal.,1997）。

在人胎盤組織中 PPARγ 主要在滋養層細胞中表達，出現在絨毛滋養層細胞（VCT）、合體滋養層細胞（ST）、絨毛外滋養層細胞（EVCT）和錨定絨毛部位的滋養細胞柱，參與調節滋養層細胞的分化與侵襲。體外細胞實驗表明，PPARγ 具有誘導滋養層細胞分化作用（Schaiff, WT 等, 2000），可以抑制絨毛外滋養層細胞的侵襲和遷移（Tarrade, A等, 2001）。人的許多妊娠疾病是因胎盤滋養層細胞的分化及功能異常所致，如先兆子癇、胎兒生長遲緩等。在人的胎盤中被活化的 PPARγ 可以誘導滋養層細胞的脂質沉積，絨毛的細胞滋養層細胞分化，抑制滋養層細胞侵襲。PPARγ 和 RXR 激動劑單獨或聯合使用可增加初級滋養細胞的脂質吸收和積聚（Schaiff WT 等, 2006）；活化的 PPARγ可刺激胎盤細胞滋養層細胞分化為絨毛滋養層細胞，增強其內分泌功能, 進而調節細胞滋養層細胞分化及侵入等過程,利于胎盤形成和發育。然而，母胎界面集聚的氧化低密度脂蛋白 （LDLs） 含有PPARγ 激動劑和高水平的肝 X 受體 \\(LXR\\) 的配體（羥固醇），胎盤集聚過多的氧化低密度脂蛋白可能導致子癇前期的發生（Fournier T 等, 2008）。

此外，體內誘導激活 PPARγ 可以影響胎盤形態的變化以及脂肪酸的聚集使胎兒生長遲緩（Schaiff等，2007）。因此，母胎界面配體過度激活 PPARγ將損害著床、胎盤化和胚胎發育（Fournier T 等,2011）。

PPARγ 在其他動物組織如妊娠圍植入期豬子宮組織、豬子宮絨毛膜、狗胎盤和母羊的胎盤子葉都有較高的表達，提示它們在妊娠過程可能發揮著重要作用（孔路軍等，2006；Lord 等，2006；Zhu等，2010；Kowalewski 等，2011）。研究發現，妊娠母豬子宮內膜有 PPARγ 表達，妊娠 25 天子宮內膜PPARγ1 mRNA 水平比妊娠 15 天明顯升高；在發情周期第 15 天、妊娠第 15 天和 25 天的子宮內膜以及妊娠 25 天的胚胎滋養層細胞中都能檢測到PPARγ 1 的表達（Kowalewski 等，2011）。

3、 PPARγ 與胎盤血管的發生

胎盤是哺乳動物胎兒發育的重要器官，胎兒和母體之間依賴于胎盤血液循環完成氣體交換，獲取營養物質和排泄代謝產物。因此，胎盤血管的形成對于胎盤循環的建立以及胎兒的生長發育是十分關鍵的。通過血管發生（vasculogenesis）和血管生成（angiogenesis）過程，母體胎盤和胎兒胎盤分別形成廣泛的血管網系統，建立胎盤血液循環系統。在胎盤及其血管的發育中，血管發生是從成血管細胞開始形成血管結構的過程，滋養層與胚外體腔中胚層結合形成指狀突起原始絨毛，繼而中胚層分化出血管和結締組織而發展為絨毛，成為與母體進行物質交換的胎兒胎盤部分。在這一過程中，首先是絨毛的間充質細胞分化形成血管內皮祖細胞和造血前體細胞，經過這些細胞增殖、遷移、條索狀聚集和細胞群裂隙的出現，分別形成原始的毛細血管管腔以及血液。此外，隨著尿囊迅速生長抵達滋養層，尿囊血管以血管生成方式將血管及血流引入尿囊所接觸區域的絨毛，形成血管網絡。與此同時，隨著胚胎及胎兒發育對子宮血液供應需求的增加，母體胎盤血管系統相應發生血管擴張、通透性增強并生成新的血管，伸入胎盤結構形成致密血管網或與母體血池相連，發展為與胎兒胎盤血管系統互為獨立的母體胎盤血管系統。在胎盤血管化的過程中，多種血管生成調節因子以及相應受體，如血管內皮生長因子家族\\(VEGFs\\)、成纖維生長因子家族\\(FGFs\\)、缺氧誘導因子\\(HIF\\)以及血管生成素\\(Ang\\)等參與血管生成的調節。近些年來人們新發現PPARγ 參與血管生成的調節，與胎盤血管生成有密切關系。

在促血管生成的過程中，血管內皮生長因子（VEGF）發揮著重要作用，包括激活血管內皮，引起細胞外基質重構、內膜細胞遷移、增殖和分化，使之新血管形成。然而，在 PPARγ 功能研究中發現，PPARγ 激動劑曲格列酮和環格列酮在體外實驗中可以抑制瘦素激活 Akt 的磷酸化，抑制 VEGF誘導人臍靜脈血管內皮細胞的遷移（Goetze S 等,2002.；Hamblin M 等, 2009\\)。研究還發現，PPARγ在血管內皮細胞中表達，抑制一些生長因子介導的血管內皮細胞增殖并引起凋亡 （Law RE 等，2000；Marx N 等, 1999）。體外實驗顯示，PPARγ激動劑配體可以抑制血管內皮細胞增殖、遷移以及平滑肌細胞、單核細胞和某些腫瘤細胞的生長，表明 PPARγ 具有抑制血管新生作用（Kim KY 等,2006；Scoditti E 等, 2010\\)。在人臍靜脈內皮細胞中，促使 PPARγ mRNA 和蛋白表達的同時，PPARγ配體（15-deoxy-d-12,14-prostaglandin J2 和噻唑烷二酮類藥物） 抑制血管內皮細胞的增殖和小管形成，抑制 VEGF 受體和尿激酶纖溶酶原激活物表達，增加尿激酶纖溶酶原抑制物（PAI-1）表達, 產生抑制 VEGF 誘導血管生成的作用 （Xin X 等,1999；Bourcier MN 等, 1999）。同樣也發現，藥物曲格列酮和羅格列酮等作為 PPARγ 配體物質可以抑制 VEGF 誘導的牛血管內皮細胞的增殖、遷移和小管形成。在動物試驗中人們也觀察到，胎盤缺失 PPARγ 的情況下，小鼠胎盤的發育和滋養層分化發生異常, 胎盤的促血管生長因子（如 Prl2c2）表達增加，胎盤的血管發生出現異?，F象。此外，在妊娠的野生型小鼠中也發現，經 PPARγ 激動劑羅格列酮處理后，胚胎生長發育遲緩，胎盤只有少量清晰可見的血管，胎盤組織也遭到破壞，形態異常，胎盤中來自母體的血紅細胞顯著減少，胎盤和胚胎的發育生長均受到了損傷（Karim Nadra 等,2010）。PPARγ 的抗血管生成的作用機制較復雜，包括抑制 VEGF 受體和尿激酶纖溶酶原激活物的表達，抑制 Akt 的磷酸化和一氧化氮（NO）的產生與細胞凋亡，增加尿激酶纖溶酶原抑制物（PAI-1）的表達等。有研究認為，PPARγ 可因抑制 VEGF的作用而產生抗血管生成作用，阻斷 VEGF 通過PKCα（蛋白激酶 Cα）依賴性途徑誘導 CREB\\(環磷腺苷效應元件結合蛋白\\) 調節 COX-2 表達的作用（Egeria Scoditti 等, 2010）。研究也發現，PPARα和 PPARγ 的激動劑通過 VEGF 依賴性機制刺激血管的發生\\(Biscetti F 等,2008\\)，并與增加 VEGF 的表達和加強內皮一氧化氮合成酶\\(eNOS\\)和蛋白激酶 Akt 的磷酸化的有關。PPARγ 的激動劑也可以通過對內皮祖細胞的作用促進血管生成。無疑，血管生成過程十分復雜，可能還涉及多重尚不了解的調節途徑。PPARγ 激活血管生成的網絡化作用依賴于不同途徑之間的相互作用和串擾，也包括其它 PPAR 亞型作用之間的平衡。

胎盤血管生成過程嚴格受一些促血管生成和抗血管生成分子相互作用的調節，特異性作用于血管內皮細胞，如血管內皮生長因子（VEGF）和小鼠或大鼠催乳素超家族的 Prl2c2 和 Prl7d1。研究表明，Prl2c2 在小鼠胎盤滋養層巨細胞中表達，是主要的血管生成因子，對體外培養的內皮細胞具有趨化誘導作用，在體內可以刺激新血管的形成。

此外，Prl2c2 主要刺激植入期母體蛻膜組織重組和血管生長。相反，巨細胞和成膠質細胞層表達的Prl7d1 具有抑制血管生成的作用，是主要的抗血管生成因子。在 PPARγ 缺失的小鼠中發生胎盤Prl2c2 升高和 Prl7d1 降低的變化，這種 PPARγ缺失 與 Prl7d1 降低的一致性變化被認為與PPARγ 缺失情況下巨細胞和成膠質細胞發育受限有關；相反，Prl2c2 在 PPARγ 缺失胎盤中升高，但在 PPAR 激動劑羅格列酮處理的胎盤中 Prl2c2降低并抑制胎盤血管生長，說明 PPARγ 對 Prl2c2的表達具有直接抑制作用（Karim Nadra 等, 2010）。

因此，Prl2c2 和 Prl7d1 之間的平衡受到嚴格控制，以避免出現與病理性血管生成相關的胎盤生長異常。

如上所述，胎盤血管生成的過程對于胎盤循環的建立以及胎兒的生長發育是十分關鍵的.胎盤血管發育異常造成的胎兒發育不足，是胎兒發育延緩的重要原因。因此，深入研究 PPARγ 對胎盤及其血管發育的調節作用具有重要意義和價值。